一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法技术

本发明专利技术实施例公开了一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法，以不易吸潮的丙酰左旋肉碱盐酸盐和甘氨酸为原料，两种原料以一定摩尔比，用单一无机溶剂如C1‑C6醇依次溶解，于50‑100℃加热反应0.5‑5小时后，降温、析晶、分离得到所析出的晶体，即得甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐。本发明专利技术提供的方法，不需要真空浓缩，减少操作步骤，用时短，提高了生产效率，同时也降低了能耗；采用单一溶剂C1‑C6醇，便于溶剂回收再利用，大大的减少了溶剂的浪费，节约了成本，而且C1‑C6醇对环保的危害要远远小于丙酮；所得产品质量合格，收率可以达到95％以上，最高可达98％以上，适合工业化大生产。

A method for synthesis of glycine propyl carnitine hydrochloride

The embodiment of the invention discloses a method for synthesizing glycine propionyl L-carnitine hydrochloride, which is not easy to absorb moisture propionyl L-carnitine hydrochloride and glycine as raw materials, two kinds of raw materials to a certain molar ratio, single organic solvents such as C1 C6 were dissolved in 50 alcohol, 100 C and 0.5 thermal reaction 5 an hour later, cooling, crystallization and separation from the precipitated crystals, namely glycine propionyl L-carnitine hydrochloride. The method of the invention does not need vacuum concentration, reduce the operation steps, with a short time, improve production efficiency, but also reduces energy consumption; using the single solvent C1 C6 alcohol, convenient solvent recycling, greatly reduce the solvent waste, cost savings, and C1 C6 alcohol on environmental protection the harm is far less than the acetone; the quality of the products yield can reach more than 95%, up to 98%, suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法
本专利技术涉及医药中间体或食品添加剂的制备
，更具体地涉及一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法。
技术介绍
丙酰左旋肉碱是一种治疗心血管疾病，性功能障碍疾病的药物，其内盐和盐酸盐有神经保护与神经促进功能，对老年痴呆症、老年抑郁症、记忆损伤患者非常有效，能明显改善充血性心力衰竭的左室功能，治疗后内质膜腺苷酰环化酶活性、内质膜Na+-K+-ATP酶活性均较对照组显著改善。除此之外它们还可以用于肾脏透析、胃肠外营养等领域。另外它们也是许多药物合成的中间体。其中，丙酰左旋肉碱内盐是吸湿性产品，需要在储存和加工过程中使用湿度控制室；丙酰左旋肉碱盐酸盐不易吸潮，易于保存运输以及固体制剂的制备。甘氨酸是最简单的氨基酸，通常用于食品、调味品和营养品领域。由甘氨酸与丙酰左旋肉碱形成的复盐甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐(GPLC)是一种非吸湿性盐，具有提高的治疗和/或营养价值，且十分稳定又易于保存和运输，方便用于固体制剂的制备，具有广阔的应用前景。文献CN1473144A中描述了甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的制备方法，即将盐酸甘氨酸(吸湿性产品)和丙酰基L-肉碱内盐(吸湿性产品)溶于少量的水并进行真空浓缩，用丙酮提取过滤干燥，得到非吸湿性白色结晶固体——甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，收率94％。此方法中用到的原料：盐酸甘氨酸即甘氨酸盐酸盐，丙酰基L-肉碱内盐即丙酰左旋肉碱内盐，两者均为吸湿性产品，不易保存，对储存和加工环境要求很高，给工业生产带来不便。此方法中用到的溶剂有水和丙酮两种，不利于丙酮的回收再利用，而且丙酮对环境有一定的危害性；丙酮提取之前需要先经过浓缩步骤，操作复杂。另外，丙酰基L-肉碱内盐是由丙酰左旋肉碱盐酸盐制取而来，显然又增加了制备步骤，因此相同摩尔量下，丙酰基L-肉碱内盐成本要比丙酰左旋肉碱盐酸盐高；盐酸甘氨酸的市场价格也高于甘氨酸。因此，本领域亟待开发一种操作简便、更适于工业生产、环境友好且成本较低的甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的制备方法。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术公开了一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的新方法。技术方案如下：一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法，包括以下步骤：(1)用有机溶剂溶解丙酰左旋肉碱盐酸盐；(2)加入甘氨酸，升温至50-100℃反应0.5-5小时；(3)降温析晶，分离得到所析出的晶体；其中所述有机溶剂选自C1-C6醇，所述丙酰左旋肉碱盐酸盐与所述甘氨酸的摩尔比≥1。在本专利技术的一种优选实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和己醇，优选选自甲醇、乙醇、丙醇。在本专利技术的一种优选实施方式中，所述有机溶剂为乙醇。在本专利技术的一种优选实施方式中，所述丙酰左旋肉碱盐酸盐与甘氨酸的摩尔比为1:1-1.5:1，优选1.05:1-1.3:1，更优选1.05:1-1.1:1。在本专利技术的一种优选实施方式中，步骤(1)中用有机溶剂在加热条件下、优选30-50℃、更优选35-45℃下溶解丙酰左旋肉碱盐酸盐。在本专利技术的一种优选实施方式中，步骤(2)中升温至60-90℃反应1-3小时。在本专利技术的一种优选实施方式中，步骤(2)中升温至70-80℃反应2小时。在本专利技术的一种优选实施方式中，步骤(3)中的降温析晶为在0-20℃下保持1-5小时，优选在5-10℃下保持2小时。在本专利技术的一种优选实施方式中，步骤(3)中所述分离为过滤。在本专利技术的一种优选实施方式中，所述分离之后还包括干燥步骤。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为:1、所需的原料甘氨酸和丙酰左旋肉碱盐酸盐容易取得且价格相对较低，而且丙酰左旋肉碱盐酸盐不易吸潮，易于保存运输以及固体制剂的制备，这样既有利于工业化大生产，同时也降低了生产成本；2、不需要真空浓缩，减少操作步骤，用时短，提高了生产效率，同时也降低了能耗；3、采用单一溶剂C1-C6醇，便于溶剂回收再利用，大大的减少了溶剂的浪费，节约了成本，而且C1-C6醇对环保的危害要远远小于丙酮；4、所得产品质量合格，收率可以达到95％以上，最高可达98％以上，适合工业化大生产。具体实施方式专利技术人在研究甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的制备过程中意外发现，甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐在C1-C6醇中，优选在甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和己醇中，更优选在甲醇、乙醇、丙醇中，最优选在乙醇中，其溶解度随着温度的降低而大幅降低，使得能够通过简单地降低温度就能够析出甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的晶体，进而使得能够通过简单的过滤和干燥步骤获得最终的甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，从而简化了制备工艺。不仅如此，专利技术人还出乎意料地发现，原本极难溶于C1-C6醇的甘氨酸，在丙酰左旋肉碱盐酸盐存在时，尤其是丙酰左旋肉碱盐酸盐与甘氨酸的摩尔比≥1时，甘氨酸在C1-C6醇中的溶解度大幅增加，使得甘氨酸和丙酰左旋肉碱盐酸盐均可溶于溶剂中进行反应，而这是本专利技术的方法能够快速有效地进行的关键因素。正是在上述两个发现的前提下，本专利技术提供了一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法，以不易吸潮的丙酰左旋肉碱盐酸盐和甘氨酸为原料，两种原料以一定摩尔比，用单一有机溶剂如C1-C6醇依次溶解，于50-100℃加热反应0.5-5小时后，降温、析晶、分离得到所析出的晶体，即得甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，其中，丙酰左旋肉碱盐酸盐与所述甘氨酸的摩尔比≥1。甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的合成反应式如下:本专利技术所采用的溶剂选自C1-C6醇，具体而言，C1-C6醇包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和己醇，优选选自甲醇、乙醇、丙醇，更优选为乙醇。本专利技术中所提及的丙醇、丁醇、戊醇和己醇，应当理解为每一种醇都包括了其所有的同份异构体。举例而言，对于丙醇，包括正丙醇和异丙醇。在实际应用中，专利技术人进一步发现，丙酰左旋肉碱盐酸盐相对于甘氨酸化学计量过量时，反应效果更好，如产率更高，但是当丙酰左旋肉碱盐酸盐过量到一定程度时，产率基本没有变化。因此，综合考虑成本及产率，在本专利技术的具体实施方式中，所述丙酰左旋肉碱盐酸盐与甘氨酸的摩尔比为1:1-1.5:1，优选1.05:1-1.3:1，更优选1.05:1-1.1:1。在实际应用中，为了能够加快丙酰左旋肉碱盐酸盐在有机溶剂中的溶解，步骤(1)中用有机溶剂在加热条件下、优选30-50℃、更优选35-45℃下溶解丙酰左旋肉碱盐酸盐。对于有机溶剂的用量，本专利技术没有特殊要求，只要其能溶解二种反应物即可，当然，太大量有机溶剂的使用，本身也是一种浪费。综合考虑，有机溶剂与丙酰左旋肉碱盐酸盐的重量比为2-3，优选为2.2-2.8。在步骤(2)中，优选升温至60-90℃反应1-3小时，更优选升温至70-80℃反应2小时来使得丙酰左旋肉碱盐酸盐及甘氨酸进行反应。步骤(3)中的降温析晶为在0-20℃保持1-5小时，优选地在5-10℃保持2-4小时，更优选地在5-10℃保持2小时。降温可以采用现有技术中的常规方法进行。例如在环境温度合适的时候可以采用自然冷却进行降温。另外，还可以采用辅助降温的方式进行，例如采用冰水浴、恒温箱、热交换器等进行辅助降温。在实际应用中，步骤(3)中所述分离具体可以为过滤，当然，本领域技术人员也可以采用其它的方式，过滤步骤可以采用现有技术中的常规方法进行。例如，可是通过使得结晶后的母本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)用有机溶剂溶解丙酰左旋肉碱盐酸盐；(2)加入甘氨酸，升温至50‑100℃反应0.5‑5小时；(3)降温析晶，分离得到所析出的晶体；其中所述有机溶剂选自C1‑C6醇，所述丙酰左旋肉碱盐酸盐与所述甘氨酸的摩尔比≥1。

【技术特征摘要】
1.一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)用有机溶剂溶解丙酰左旋肉碱盐酸盐；(2)加入甘氨酸，升温至50-100℃反应0.5-5小时；(3)降温析晶，分离得到所析出的晶体；其中所述有机溶剂选自C1-C6醇，所述丙酰左旋肉碱盐酸盐与所述甘氨酸的摩尔比≥1。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和己醇，优选选自甲醇、乙醇、丙醇。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述丙酰左旋肉碱盐酸盐与甘氨酸的摩尔比为1:1-1.5:1，优选1.05:1-1.3:1，更优选1...

【专利技术属性】
技术研发人员：卿笃清，庄昊，梅国庆，石铁峰，关秋，张炳辉，
申请(专利权)人：辽宁科硕营养科技有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21