一种合成1,3‑苯并噁嗪‑4‑酮化合物的方法技术

本发明专利技术提供了一种合成1,3‑苯并噁嗪‑4‑酮化合物的方法，反应通式如下所示，其中R1为取代基，可以为H，F，Br，烷基，或者烷氧基；R2、R3可以为H，烷基，芳基或杂芳基。反应所使用的酸为无机酸或有机酸，可以为浓硫酸、对甲基苯磺酸、氯化锌、氯化铁，四氯化钛、氯化铝、多聚磷酸等。反应的实施可常规加热，也可以微波促进；纯化采用重结晶或柱色谱分离手段。本发明专利技术原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，可用不同底物一步合成多种1,3‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物。

A method of synthesis of 1,3 benzoxazine 4 ketone compounds

The invention provides a method for synthesizing 1,3 benzoxazine 4 ketone compounds, the general formula as follows, wherein R1 is a substituent, can be H, F, Br, alkyl or alkoxy; R2, R3 for H, alkyl, aryl or heteroaryl. The acid used in the reaction is inorganic acid or organic acid, which can be concentrated sulfuric acid, methyl benzene sulfonic acid, zinc chloride, ferric chloride, four titanium chloride, aluminium chloride, polyphosphate and so on. The reaction can be either routinely heated or microwave promoted; purification is performed by recrystallization or column chromatography. The invention has the advantages of simple process, easily available raw materials, mild reaction conditions; reaction in a wide range of applications, one step synthesis of a variety of different substrates available 1,3 benzoxazine 4 ketones.

【技术实现步骤摘要】
一种合成1,3-苯并噁嗪-4-酮化合物的方法(一)
本专利技术涉及一种经由2-羟基苯甲腈及其衍生物与羰基化合物反应制备1,3-苯并噁嗪-4-酮(1,3-benzoxazin-4-one)化合物的合成方法。(二)
技术介绍
1,3-苯并噁嗪-4-酮是一类重要的苯并噁嗪衍生物，具有广泛的生物活性和药理特性，如抗菌、消炎(J.Org.Chem.,1963,6,248-50)，降血压、降血脂(J.Bioorg.Med.Chem.,2006,14,584-591)，在医药、农药、光学材料等领域具有广泛的应用。4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮类化合物是一类重要的有机合成中间体，是许多天然产物和具有生物活性有机分子的重要组成骨架(Figure1)，如：CX-614是含有1,3-苯并噁嗪-4-酮骨架的一个临床实验新药，可用于治疗帕金森和阿尔茨海默症(J.Neurosci.,2009,29,8688-8697；J.Neurosci.,2005,25,9027-9036)；DRF-2519是含有1,3-苯并噁嗪-4-酮骨架正在开发中的一种有机合成药物，具有降血压、降血脂的功效，可用于治疗糖尿病(J.Bioorg.Med.Chem.,2006,14,584-591)；平板霉素B2(platensimycin)是从平板链球菌发酵物中分离提取出来的一种抗生素(J.Nat.Prod.,2011,74,329-340；Chem.Commun.,2008,40,5034-5036)；JTK-101是一种有效的用于抗HIV-1病毒抑制剂，尤其是对于潜在的或者长期感染的细胞(Antivir.Res.,2009,83,201-204；Antivir.Chem.Chemother.,2007,18,201-211)。1,3-苯并噁嗪-4-酮类化合物还可用作杀虫剂，尤其对于杀虫卵有特效(US4036960)。另外，1,3-苯并噁嗪-4-酮类化合物是一个重要的合成子，可以在Vilsmeier-Haack试剂(DMF/POCl3)的作用下继续发生重排，用于制备官能团化的苯并吡喃类化合物(Tetrahedron,2015,71,5554-5561；Chem.Heterocycl.Compd.,2013,8,1158)；在药物合成中，可用作辅助合成试剂制备高立体选择性的药物，如用于制备碳青霉烯类抗生素(J.Org.Chem.1995,60:1096-1097；J.Org.Chem.,1997,62:2877-2844)。然而,迄今为止，对1,3-苯并噁嗪-4-酮类化合物的合成方法却较为单一,至今仅有的方法是以水杨酰胺及其衍生物为起始原料与羰基化合物(醛、酮)或者缩醛类在传统的强酸、强碱条件下催化制得(J.Chem.Soc.,1950,72:721-724；J.Org.Chem.,1963,6,248-50；J.Org.Chem.,1981,46,3340-3342；WO2014097188A1)，强酸、强碱的使用，对环境的污染以及反应容器的腐蚀较大。2010年，德国学者List开发了一种手性酸催化剂用于1,3-苯并噁嗪-4-酮的不对称合成，但该催化剂不够稳定，反应体系严格控制水分，且反应所用催化剂用量较大、反应时间过长(Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49:9749-9752)。因此，探索简单、廉价、高效、环境友好的4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮衍生物合成方法具有一定的研究意义。本专利技术涉及一种便利的经由2-羟基苯甲腈及其衍生物与羰基化合物反应合成1,3-苯并噁嗪-4-酮(1,3-benzoxazin-4-one)化合物的方法。(三)
技术实现思路
本专利技术提供了一种合成1,3-苯并噁嗪-4-酮化合物的方法，本专利技术原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，可用不同底物合成多种1,3-苯并噁嗪-4-酮类杂环化合物。本专利技术的技术方案是：2-羟基苯甲腈及其衍生物与羰基化合物反应，生成1,3-苯并噁嗪-4-酮类杂环化合物，反应通式为：其中R1为2-羟基苯甲腈的取代基，可以为H，F，Br，烷基，或者烷氧基；该取代基的数量和位置不限。R2、R3为羰基化合物的取代基，可以为H，烷基，芳基或杂芳基；其中，烷基优选直链或支链的C1-6烷基，更优选甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基；芳基优选C6-10芳基，更优选苯基，甲苯基，乙苯基。所使用的酸为无机酸或有机酸，其中较优的是，但不限于：浓硫酸、对甲基苯磺酸、氯化锌、氯化铁，四氯化钛、氯化铝、多聚磷酸等。2-羟基苯甲腈，羰基化合物，反应介质以及酸的加入顺序可以任意互换。制备过程为：(一)加料将摩尔比为1:1～1:50的2-羟基苯甲腈及其衍生物与羰基化合物的混合物加入反应容器中，加入用量为2-羟基苯甲腈1～500倍的溶剂作为反应介质。反应介质为，但不限于羰基化合物本身，1，4-二氧六环，N-甲基吡咯烷酮，环己烷，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，二甲基亚砜、苯的一种；然后加入用量为2-羟基苯甲1～5倍的酸。反应所使用的酸为无机酸或有机酸，其中较优的是，但不限于：浓硫酸、对甲基苯磺酸、氯化锌、氯化铁，四氯化钛、氯化铝、多聚磷酸。2-羟基苯甲腈，羰基化合物，反应介质以及酸的加入顺序可以任意互换。(二)反应在微波合成装置或常规加热装置中，使反应物在室温至150℃的反应温度下搅拌反应数秒至几小时，以薄层色谱监测反应进程。薄层色谱的展开剂为乙酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷、甲醇、氯仿、丙酮、四氢呋喃，或者其中的两者或三者的混合液。(三)反应液后处理将冷却后的反应液分散于反应液5倍体积以下的分散介质中，分散介质为，但不限于水、乙醇、甲醇、石油醚，或者其中两者的混合液中。过滤，将滤液用乙酸乙酯，或者是二氯甲烷、氯仿、乙醚中的一种有机溶剂萃取2-5次，合并有机相。将滤饼用甲醇，或者乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈中的一种有机溶剂抽提，抽提后的有机相与以上萃取得到的有机相混合。然后将混合后的液体用、但不限于无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙干燥剂中的一种干燥后，旋转蒸出溶剂，得到固体混合物。(四)产物纯化对于步骤三的粗产物进行重结晶或者柱层析纯化，得到产率为1-99％的纯目标化合物。重结晶溶剂可以是，但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯。柱层析时采用硅胶柱或者氧化铝柱，展开剂为，但不限于乙酸乙酯/石油醚(1:1～1:5，体积比)、甲醇/氯仿(1:5～1:50，体积比)、二氯甲烷、丙酮。本专利技术优点在于：原料易得，工艺简单，反应时间短，反应条件温和。应用范围广泛，可用不同的底物一步合成各种2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮化合物。(四)具体实施方式：实施例1于25ml的三口瓶中加入1mmol2-羟基苯甲腈，5ml环己酮，1mmol无水氯化锌，将混合液搅拌反应6h，反应完成后，将反应液倒入25ml的冰水混合物中，搅拌下用20％的氢氧化钠溶液调节pH值到12～13，有大量沉淀产生，过滤得到固体，用丙酮将该固体中的有机物溶出；中和后的滤液用乙酸乙酯萃取出有机物，合并有机相，旋干溶剂，得到粗产品，用柱层析分离产物，乙酸乙酯：石油醚(1:4,v:v)，得到螺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成1,3‑苯并噁嗪‑4‑酮化合物的方法，其特征在于：2‑羟基苯甲腈及其衍生物与羰基化合物反应，生成1,3‑苯并噁嗪‑4‑酮化合物，反应通式为：

【技术特征摘要】
1.一种合成1,3-苯并噁嗪-4-酮化合物的方法，其特征在于：2-羟基苯甲腈及其衍生物与羰基化合物反应，生成1,3-苯并噁嗪-4-酮化合物，反应通式为：其中R1选自H，F，Br，烷基，或者烷氧基；R2、R3选自H，烷基，芳基或杂芳基。其中烷基选自直链或支链的C1-6烷基，烷氧基选自直链或支链的C1-6烷氧基，芳基选自苯基、甲苯基或乙苯基；杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡喃基。2.如权利要求1所述的一种合成1,3-苯并噁嗪-4-酮化合物的方法，其中烷基选自甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基；烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。3.如权利要求1所述的一种合成1,3-苯并噁嗪-4-酮化合物的方法，其特征在于：反应介质为羰基化合物本身，1，4-二氧六环，N-甲基吡咯烷酮，环己烷，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，二甲基亚砜、苯。4.如权利要求1所述的一种合成1,3-苯并噁嗪-4-酮化合物的方法，其特征在于：反应的酸选自浓硫酸、对甲基苯磺酸、氯化锌、氯化铁，四氯化钛、氯化铝、多聚磷酸。5.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：李加荣，柴洪新，杨留攀，
申请(专利权)人：北京理工大学，
类型：发明
国别省市：北京,11