甘草次酸类新化合物实体及其用途制造技术

甘草次酸类新化合物实体，具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性，适用于制备用于人或动物的慢性胃溃疡、十二指肠溃疡和胃及十二指肠的复合溃疡、脑血管痉挛、子宫癌、直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、帕金森氏症、癫痫、改善记忆力、复发性口疮、登革热病毒感染性疾病、全身性的感染或全身性的炎症性疾病，尤其是败血症和脓毒血症的治疗或预防的药物中的应用。

Glycyrrhetinic acid novel compound substance and use thereof

Glycyrrhetinic acids as new chemical entities, moisture absorption and good storage stability is less, suitable for the preparation of human or animal chronic gastric ulcer, duodenal ulcer and gastric and duodenal ulcer, composite cerebral vasospasm, uterine cancer, colorectal cancer, breast cancer, bladder cancer, Parkinson's disease, epilepsy, memory improvement recurrent aphthe, dengue fever, viral disease, systemic infection or systemic inflammatory disease infection, especially the application of drug treatment or prevention of sepsis and sepsis in.

【技术实现步骤摘要】
甘草次酸类新化合物实体及其用途
本专利技术涉及医药
，具体地说是提供具有等作用的甘草次酸类新化合物实体及其用途——甘珀酸钠结晶水合物及其制备和用途。
技术介绍
甘珀酸钠(C34H48Na2O7,CAS:7421-40-1，分子量：614.73；别名，生胃酮)系甘草次酸琥珀酸单酯的双钠盐，用来治疗消化性溃疡病的药物。在胃内吸收迅速，极易与胃蛋白酶结合,使胃蛋白酶和细胞内的胃蛋白酶原灭活,增强胃粘膜屏障作用,使溃疡面愈合,具有良好的抗溃疡及促进组织再生的作用；还能减少胃上皮细胞的脱落,延长迅速增殖的粘膜细胞的寿命增加胃粘液的产生、分泌和粘稠度,并保护胃粘膜免受胆汁返流的损害阻止氢离子的逆向扩散,改变前列腺代谢等,因而能增强胃粘膜的自体保护作用，加速胃溃疡的愈合及预防应激引起的胃糜烂。用于慢性胃溃疡、十二指肠溃疡和胃及十二指肠的复合溃疡等症。一般治疗剂量是50-100mg,日三次,饭后服。如有灼烧感可与牛乳同服。英国医学研究人员发现，生胃酮能够有效改善老年人记忆力，研究人员给年龄在55-75岁之间的老年男性每日3次服用“生胃酮”，持续用药4周。其中12人患有2型糖尿病，记忆力有不同程度损伤，但几个星期之后，测试显示所有参与试验者的词汇记忆能力均提高了10％左右(文献1：大众卫生报/2004年5月19日)。脑血管痉挛是自发性蛛网膜下腔出血后的严重并发症，目前缺乏有效治疗脑血管痉挛(CVS)的药物，现有的药物主要是钙离子拮抗剂(如尼莫地平等)，该类药物仅有预防脑血管痉挛形成的作用，对已形成的脑血管痉挛，尤其对延迟性脑血管痉挛疗效不满意。而据文献报道，甘珀酸钠能有效抑制脑血管痉挛，而且其给药剂量远低于胃溃疡的治疗剂量。其作用机理为：通过降低缝隙连接(GJ)的通透性，或关闭部分缝隙连接通道，抑制离子流、第二信使分子、电流在细胞间传递，从而减少参与收缩的平滑肌细胞数量，抑制平滑肌细胞收缩(文献2：中国专利，甘珀酸在制备治疗脑血管痉挛药品中的应用，申请号200710051504.6；文献3：张桂青,等，甘珀酸干预对大鼠脑缺血再灌注损伤的影响,中国组织化学与细胞化学杂志,2009年03期,国家自然科学基金资助项目,国家杰出青年基金项目；文献4：张光运，等，甘珀酸对大鼠脑皮质缺血后神经元损伤的影响，第四军医大学学报，2004，25(12):1092-1094)。安徽医科大学的董淑英、李俊研究缝隙连接抑制剂甘珀酸对大鼠缺血/再灌注损伤的保护作用(文献5：2013年)。结果发现，与缺血/再灌注组相比，缺血/再灌注+甘珀酸组大鼠神经功能障碍评分及脑梗死百分率明显降低(P<0.05)，脑组织病理学改变明显减轻；与缺血后处理组相比，缺血后处理+甘珀酸组大鼠神经功能障碍评分及脑梗死百分率明显降低(P<0.05)，脑组织病理学改变得以明显改善。Cx43总蛋白表达的检测结果发现，与缺血/再灌注组相比，缺血/再灌注+甘珀酸组大鼠脑组织的Cx43总蛋白的表达明显降低(P<0.05)；与缺血后处理组相比，缺血后处理+甘珀酸组大鼠脑组织的Cx43总蛋白的表达明显降低(P<0.05)。结果说明，缝隙连接抑制剂可增强脑缺血后处理的保护作用。文献显示，甘珀酸钠也可用于治疗口腔科中的常见病复发性口疮(文献6：一种甘珀酸钠的口腔贴剂，中国专利申请号：201510306599.6；文献7：徐棣，生胃酮外用治疗复发性口疮，口腔医学，1988年01期)，将小棉棒蘸少许生胃酮药末涂患处，每日饭前后半小时各涂1次，涂药后患处可稍有疼痛感,数分钟后消失。一般按医嘱用药者溃疡多在2～4天内消失。研究发现，甘珀酸钠对癫痫的预防和治疗有较好效果(文献8、ChenW,GaoZ,NiY,DaiZ；Carbenoxolonepretreatmentandtreatmentofposttraumaticepilepsy.NeuralRegenRes.2013Jan15；8(2):169-76.文献9、兰莉，等，甘珀酸对戊四氮点燃癫痫大鼠行为和深部脑电活动的影响，西安交通大学学报(医学版)，2007年，28(6)：627-630)。最近研究还发现，甘珀酸钠对帕金森氏症具有很好的效果(文献10：ThakurP,NehruB.InhibitionofneuroinflammationandmitochondrialdysfunctionsbycarbenoxoloneintherotenonemodelofParkinson'sdisease.MolNeurobiol.2015,51(1):209-19.)。中山大学的研究人员发现(文献11：中国专利申请号201210588691.2)：甘珀酸能抑制登革病毒对易感细胞的感染，为甘珀酸临床用于治疗登革热病毒感染性疾病提供实验证据，并公开了甘珀酸在制备抗登革病毒药物中的应用。而登革病毒(Denguevirus，DENV)感染是当今人类中流行最广的虫媒病毒病。据WHO估计，全球有25～30亿人口面临感染登革病毒的危险，每年大约有5千万到1亿登革热(denguefever，DF)病例发生，患者表现出高热、头痛、肌痛、关节痛及皮疹等症状，这其中有50万例发展成更为严重的登革出血热(Denguehemorrhagicfever，DHF)和登革休克综合征(Dengueshocksyndrome，DSS)，其死亡率为5％～10％。近期的文献(文献12：中国专利申请号：201310173466.7)还报道了甘珀酸或其药学上可接受的盐用于制备治疗全身性的感染或全身性的炎症性疾病，尤其是败血症和脓毒血症的药物中的新用途。在低剂量下，譬如，3.0毫克/公斤体重的甘珀酸钠分别将败血症动物在第八天的存活率从21％提高到50％和57％；6.0毫克/公斤体重的甘珀酸钠将败血症动物的存活率从42％提高到85％。这些结果表明甘珀酸钠可以治愈患严重败血症小鼠。败血症或脓毒血症是一种对重度感染的全身性的高强度的炎症反应。败血症或脓毒血症至今仍是医院内重症病房病人的主要致死原因。例如:在美国有750,000人患败血症,其中20％的败血症病人死亡。在中国医院内感染的患者中败血症发病率高达10％左右。目前败血症或脓毒血症的治疗方法主要是支持性的,并且经常无效。因此，继续寻找有效的治疗办法十分必要。文献表明(文献13)，甘珀酸钠对子宫癌、直肠癌、乳腺癌和膀胱癌等有较好的疗效，效果超过甲氨蝶呤、长春新碱等抗癌药物，且毒副作用小。目前公开的文献仅报道了甘珀酸钠的合成、药理与临床应用状况等，如参考文献：文献13、彭宇，等，甘珀酸钠的合成，中国医药工业杂志，1994,25(3)：106-107；文献14、一种甘珀酸钠的制备方法，中国专利申请号：201010551625.9；等。但到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本专利技术的甘珀酸钠结晶水合物及其制备方法和用途。一个药物的溶剂化合物或新晶型在药物研究中具有重要地位。在药物学领域，药物晶型和药物水合物或药物溶剂化合物的研究工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的研究范围。化合物的溶剂化合物包括水合物很早就在药物中比较多的被制备和应用，譬如美国药典36版、欧洲药典6.1版以及中国药典2010本文档来自技高网...

【技术保护点】
甘草次酸类化合物实体，其特征在于：甘草次酸类化合物实体为甘珀酸钠1水合物，其分子式为C

【技术特征摘要】
1.甘草次酸类化合物实体，其特征在于：甘草次酸类化合物实体为甘珀酸钠1水合物，其分子式为C34H48Na2O7·H2O。2.根据权利要求1所述的甘珀酸钠1水合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ的3-60°的测量范围内，在如下2θ值的位置具有相应的特征值：3.59，4.22，4.63，6.46，7.72，8.65，9.04，9.69，10.23，12.04，12.73，13.65，14.19，14.76，15.14，15.61，16.39，18.28，19.57，20.16，22.68，24.09，5.77，28.94，30.39。3.根据权利要求1所述的甘珀酸钠1水合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ的3-60°的测量范围内，在如下2θ值的位置具有相应的特征值：4.61，5.95，7.72，9.14,10.27，12.08，12.79，14.15，14.76，15.18，16.44，19.31，20.04。4.根据权利要求1所述的甘草次酸类化合物实体，其特征在于，其制备方法为：将甘珀酸加入到反应容器中，加1-10倍量的水、C1-C6的低分子醇、C3-C8的低分子酮中的一种或几种到反应容器中，C1-C6的低分子醇中的一种或几种，搅拌下加氢氧化钠溶液或碳酸钠，搅拌使溶解，使溶液pH值至...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘力，
申请(专利权)人：刘力，
类型：发明
国别省市：广东,44