一种药物中间体2‑芳基取代四唑化合物的合成方法技术

技术编号:15499196 阅读:38 留言:0更新日期:2017-06-03 21:03
本发明专利技术提供了一种2‑芳基取代四唑化合物的合成方法,所述方法包括在催化剂、碱和配体的存在下,四唑化合物与芳基化合物在氧气和有机溶剂中反应,得到2‑芳基取代四唑化合物,实现了2‑芳基取代四唑化合物的高产率合成,具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

A pharmaceutical intermediate 2 aryl substituted synthetic methods of four azole compounds

The present invention provides a method for synthesizing 2 aryl substituted four triazole compounds, the method includes catalyst, alkali and ligand in the presence of four azole compounds and aromatic compounds in oxygen and organic solvents, 2 aryl substituted triazole compound four, achieve the high yield synthesis of 2 aryl substituted four azole compounds, with potential application prospects and good industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种药物中间体2-芳基取代四唑化合物的合成方法
本专利技术涉及一种生物活性中间体化合物的合成方法,更特别地涉及一种2-芳基取代四唑化合物的合成方法,属于药物和有机化学合成

技术介绍
四唑结构的化合物在生物化学和制药工业上有非常重要的应用。2-芳基取代四唑类化合物表现出显著的生物学性质,例如丝氨酸蛋白酶抑制作用,G蛋白偶联受体激动作用等。其可以通过多种反应而进行基团的拓展和改变,从而在药物设计和官能团修饰中十分重要。因此,开发2-芳基取代四唑类化合物的合成方法日益受到科学工作者的关注与重视,人们对其进行了大量的研究,并取得了一定的成果。迄今为止,现有技术中已经报道了多种有关2-芳基取代四唑化合物的合成方法。然而,现有的这些方法却仍存在着一些缺陷,例如产物产率较低、环境污染、操作复杂、成本高昂等,并且由于四唑具有爆炸性,四唑类药物的合成受到限制,严重影响其大规模生产和应用。为了克服现有技术中2-芳基取代四唑化合物合成方法存在的上述产率较低、环境污染、操作复杂、成本高昂等缺陷,本专利技术人对该类化合物的制备方法进行了深入的研究,从而获得一种2-芳基取代四唑化合物的高产率合成方法。本专利技术提供了一种2-芳基取代四唑化合物的合成方法,所述方法通过特定的底物选择和独特的催化反应体系,从而实现了2-芳基取代四唑化合物的高产率合成,具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
技术实现思路
为克服现有技术中的上述缺陷,本专利技术提供了一种2-芳基取代四唑化合物的合成方法,包括以下步骤:在催化剂、碱和配体的存在下,式(I)化合物和式(II)化合物在氧气和有机溶剂中反应,得到式(III)的2-芳基取代四唑化合物。其中,R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或取代的芳基,所述取代基选自C1-C6烷基或卤素。本专利技术提供了一种式(III)所示化合物的合成方法,所述方法包括:式(I)化合物和式(II)化合物在催化剂、碱和配体存在下,在氧气和有机溶剂中0-50℃下反应6-12小时,反应完毕后加入氨水溶液,并用二氯甲烷萃取有机相,合并有机相用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,将所得粘稠残余物经300-400目硅胶柱色谱分离,即得所述式(III)化合物。在本专利技术的所述合成方法中,所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本专利技术的所述合成方法中,所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。在本专利技术的所述合成方法中,所述卤素为卤族元素,例如可为F、Cl、Br或I。在本专利技术的所述合成方法中,所述催化剂为摩尔比1:1-2的银化合物与三苯基膦溴化亚铜的混合物。其中,所述银化合物为对甲苯磺酸银、乙酸银、三氟乙酸银中的任意一种,最优选为三氟乙酸银。在本专利技术的所述合成方法中,所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、三乙胺或吡啶中的任意一种,最优选为吡啶。在本专利技术的所述合成方法中,所述配体为结构式为L1的化合物。在本专利技术的所述合成方法中,所述有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、苯、1,4-二氧六环中的任意一种或任意多种的混合物,最优选为体积比2:1的二氯甲烷与乙腈的混合溶剂。其中,所述有机溶剂的用量并没有严格的限定,本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定,例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可。在本专利技术的所述合成方法中,所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-3,例如可为1:1.2、1:1.5或1:2。在本专利技术的所述合成方法中,所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.2,例如可为1:0.1、1:0.12或1:0.18。在本专利技术的所述合成方法中,所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-5,例如可为1:1.5、1:2或1:3。在本专利技术的所述合成方法中,所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.05-0.2,例如可为1:0.12、1:0.16或1:0.18。在本专利技术的所述合成方法中,反应温度为0-50℃,例如20-30℃。在本专利技术的所述合成方法中,反应时间为6-12小时,例如6小时、8小时、10小时。在本专利技术的所述合成方法中,上述使用的所有物料都可以通过多种商业渠道而购买得到,再此不再进行详细描述。综上所述,本专利技术提供了一种2-芳基取代四唑化合物的合成方法,所述方法通过本专利技术的催化剂和配体的综合协同和相互促进,从而实现了2-芳基取代四唑化合物的高产率合成,适合大规模生产,具有良好的应用前景。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进行详细说明,但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本专利技术,并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定,更非将本专利技术的保护范围局限于此。实施例1在0℃下,在反应器中加入20ml体积比2:1的二氯甲烷与乙腈的混合有机溶剂,依次向其中加入1mmol上式(I)化合物、2.0mmol上式(II)化合物、0.06mmol三氟乙酸银和0.1mmol三苯基膦溴化亚铜、0.2mmol配体L1和3.0mmol吡啶,在氧气下室温搅拌反应8小时。反应完成后,加入8%氨水溶液并用二氯甲烷萃取,有机相除去溶剂,将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离,洗脱溶剂为体积比2:3的二氯甲烷与己烷的混合物,即得上述式(III)化合物,产率为92.6%。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.10−8.07(2H,m),7.59−7.49(3H,m);实施例2在0℃下,在反应器中加入20ml体积比2:1的二氯甲烷与乙腈的混合有机溶剂,依次向其中加入1mmol上式(I)化合物、1.8mmol上式(II)化合物、0.06mmol三氟乙酸银和0.08mmol三苯基膦溴化亚铜、0.16mmol配体L1和3.0mmol吡啶,在氧气下室温搅拌反应6小时。反应完成后,加入8%氨水溶液并用二氯甲烷萃取,有机相除去溶剂,将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离,洗脱溶剂为体积比1:3的二氯甲烷与己烷的混合物,即得上述式(III)化合物,产率为95.5%。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.29−8.20(4H,m),7.63−7.50(6H,m)。实施例3在0℃下,在反应器中加入20ml体积比2:1的二氯甲烷与乙腈的混合有机溶剂,依次向其中加入1mmol上式(I)化合物、2.0mmol上式(II)化合物、0.06mmol三氟乙酸银和0.06mmol三苯基膦溴化亚铜、0.14mmol配体L1和3.0mmol吡啶,在氧气下室温搅拌反应10小时。反应完成后,加入8%氨水溶液并用二氯甲烷萃取,有机相除去溶剂,将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离,洗脱溶剂为体积比6:1的二氯甲烷与己烷的混合物,即得上述式(III)化合物,产率为93.7%。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.98(2H,d,J=9.6Hz),7.01(2H,d,J=9.2Hz),3.89(3H,s),2.61(3H,s)。实施例4在0℃下,在反应器中加入20ml体积比2:1的二氯甲烷与乙腈的混合有机溶剂,依次本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑芳基取代四唑化合物的合成方法,包括以下步骤:在催化剂、碱和配体的存在下,式(I)化合物和式(II)化合物在氧气和有机溶剂中反应,得到式(III)的2‑芳基取代四唑化合物,所述催化剂由银化合物与三苯基膦溴化亚铜组成;

【技术特征摘要】
1.一种2-芳基取代四唑化合物的合成方法,包括以下步骤:在催化剂、碱和配体的存在下,式(I)化合物和式(II)化合物在氧气和有机溶剂中反应,得到式(III)的2-芳基取代四唑化合物,所述催化剂由银化合物与三苯基膦溴化亚铜组成;其中,R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或取代的芳基,所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述银化合物为对甲苯磺酸银、乙酸银、三氟乙酸银中的任意一种,优选三氟乙酸银。3.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于:所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、三乙胺或吡啶中的任意一种。4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法,其特征在于:所述配体为结构式为L1的化合物。5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法,其特征在于:所述有机溶...

【专利技术属性】
技术研发人员:王婷刘兰泉王俊
申请(专利权)人:青岛昌泰和生物科技有限公司
类型:发明
国别省市:山东,37

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