The present invention provides compositions and methods useful for regulating signal transduction through Toll like receptors TLR7 and / or TLR8. The compositions and methods for the treatment or prevention of diseases, including cancer, autoimmune disease, fibrotic diseases, cardiovascular diseases, infectious diseases, inflammatory diseases, transplant rejection and graft-versus-host disease.
【技术实现步骤摘要】
作为TOLL样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓相关申请案该申请要求2011年1月12日递交的美国临时专利申请第61/432,068号的优先权和权益,上述申请的整个内容通过引用以其全部结合到本文中。
本专利技术涉及用于调节免疫功能的方法和组合物。更具体地讲,本专利技术涉及用于调节TLR7和/或TLR8介导的信号转导的组合物和方法。专利技术背景免疫系统的刺激,其包括先天性免疫与适应性免疫中的任何一种或两者的刺激,是能导致对宿主的保护性或不良生理结果的复杂现象。近年来,人们对基于先天性免疫的机制的兴趣已经增大,其被确认为启动并支持适应性免疫。该兴趣已经部分地受到最近发现的称为Toll样受体(TLR)的高度保守模式识别受体蛋白家族的推动,其确信作为病原体相关分子模式(PAMP)的受体参与先天性免疫。因此,可用于调节先天性免疫的组合物和方法具有很大的重要性,因为它们可影响对涉及自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、感染、癌症和免疫缺陷的病症的治疗途径。Toll样受体(TLR)为I型跨膜蛋白,其使得生物体(包括哺乳动物)能够检测微生物和启动先天性免疫反应(Beutler,B.,Nature2004,430:257-263)。它们含有同源胞质域和富亮氨酸的胞外域,并且通常形成感测胞外(或内化)信号的同源二聚体并随后借助衔接分子(adaptormolecule)比如MyD88(髓样分化因子88)启动信号转导级联。在TLR的胞质域内存在这样的高同源性,最初,提示类似的信号传导途径存在于所有的TLR(Re,F.,Strominger,J.L.,Im ...
【技术保护点】
一种具有式I的化合物:
【技术特征摘要】
2011.01.12 US 61/432,0681.一种具有式I的化合物:或其药学上可接受的盐,其中为双键或单键;R2和R3独立地选自H和未取代或取代的C1-C6烷基,或者R2和R3与它们连接的碳原子一起形成具有3至7个成员的饱和碳环,或者R3和Ra或Rb之一与它们连接的原子一起形成5-7元杂环;R7选自:n为0、1、2或3;各R8独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、卤素、三卤代甲基、未取代或取代的C1-C6烷氧羰基、硝基、未取代或取代的羰基氨基、未取代或取代的磺酰胺、包含1或2、5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环,以及R9为未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基或-NRhRjRf和Rg各自独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基,或者Rf和Rg与它们连接的氮原子一起形成包含1或2、5或6元环和任选的1-3个选自N、O和S的另外杂原子的杂环;Rh和Rj各自独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基,或者Rh和Rj与它们连接的氮原子一起形成包含1或2、5或6元环和任选的1-3个选自N、O和S的另外杂原子的杂环;R11为H、未取代或取代的C1-C6烷基羰基、未取代或取代的C1-C6烷氧羰基、3-7元碳环取代的羰基或5-7元杂环基取代的羰基;R4为H、卤素、未取代的C1-C6烷基或-C(O)NRcRd或-C(O)OR10;Rc和Rd独立地选自H和未取代或取代的C1-C6烷基,其中C1-C6烷基任选地被氨基羰基或羟基取代;R10选自H和C1-C6烷基,其中烷基任选地被一个或多个-OH取代;Ra和Rb独立地选自H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基取代的氨基和Re,其中C1-C6烷基任选地被一个或多个–OR10或Re取代,或者Re与Ra和Rb之一与它们连接的原子一起形成5-7元杂环;Re选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2;并且R1在为双键时不存在,或当为单键时,R1为H,或者R1和Ra或Rb之一相连接形成饱和的、部分不饱和的或不饱和的具有5-7个环成员的杂环,而Ra或Rb的另一者为氢,或因必须适应环不饱和度而不存在;前提条件是:当R7为时,则R4不为–COOR10其中R10为C1-C6烷基,或CONRcRd其中Rc和Rd均为未取代的C1-C6(低级)烷基,并且Ra和Rb均不选自H、未取代的C1-C6烷基和Re。2.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有式II或其药学上可接受的盐,其中R7选自:n为0、1、2或3;各R8独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、卤素、三卤代甲基、未取代或取代的C1-C6烷氧羰基、未取代或取代的羰基氨基、未取代或取代的磺酰胺、包含1或2、5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环,以及R9为未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基或-NRhRj;Rf和Rg各自独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基,或者Rf和Rg与它们连接的氮原子一起形成包含1或2、5或6元环和任选的1-3个选自N、O和S的另外杂原子的杂环;Rh和Ri各自独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基,或者Rh和Ri与它们连接的氮原子一起形成包含1或2、5或6元环和任选的1-3个选自N、O和S的另外杂原子的杂环;R11为H、未取代或取代的C1-C6烷基羰基、未取代或取代的C1-C6烷氧羰基、3-7元碳环取代的羰基或5-7元杂环基取代的羰基;R4选自H、-C(O)NRcRd、-C(O)OR10,、卤素和未取代的C1-C6烷基;Rc和Rd独立地选自H和未取代或取代的C1-C6烷基,其中C1-C6烷基任选地被氨基羰基或羟基取代;R10为任选地被一个或多个-OH取代C1-C6...
【专利技术属性】
技术研发人员:J·J·霍伯特,R·赫什伯格,L·E·伯吉斯,H·W·杨,
申请(专利权)人:帆德制药股份有限公司,阵列生物制药公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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