一种斑蝥素的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种在常压条件下制备斑蝥素的绿色环保合成工艺，属于药物合成与制备领域。所述工艺包括以下步骤：采用NaCN水溶液制备3‑氰基‑3‑羟基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑四氢噻吩；在噻吩中加入苯与吡啶、POCl3，制备3‑氰基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑二氢噻吩；再加入乙酸、浓盐酸进行回流反应，制得2,5‑二氢噻吩‑3,4‑二羧酸粉末；将制得的二羧酸与二氯亚砜搅拌回流，制备2,5‑二氢噻吩‑3,4‑二羧酸酐；按二羧酸酐∶呋喃∶离子液体的固液比为＝1mg∶3.5～6μl∶2～4μl进行加热反应，萃取，Raney‑Ni回流，即得斑蝥素。本工艺不需要超高压的条件和设备，在20～50℃过夜反应即可，条件十分温和，转化率高，且斑蝥素收率高，为斑蝥素的工业化生产提供了十分有利的条件。

A new green environmental protection synthesis process of cantharidin

The invention relates to a green environmental protection synthetic process for preparing cantharidin under atmospheric pressure, which belongs to the field of drug synthesis and preparation. The process comprises the following steps: using NaCN aqueous solution preparation of 3 3 hydroxy 4 cyano formate 2,5 four hydrogen benzene and thiophene; adding pyridine, thiophene in POCl

【技术实现步骤摘要】
一种斑蝥素的新型绿色环保合成工艺
本专利技术涉及一种斑蝥素的制备方法，具体涉及在常压条件下制备斑蝥素的绿色环保合成工艺，属于药物合成与制备领域。
技术介绍
斑蝥素主要来源于南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥体。药理研究表明斑蝥具有抗肿瘤活性，对肝癌、宫颈癌、皮肤癌、骨髓癌、白血病等均有抑制作用。斑蝥素对癌症患者正常细胞的损伤较小，同时斑蝥素有升高白细胞，不抑制免疫系统等优点，因此，斑蝥素一直都是抗肿瘤药物的研发热点。由于天然资源的匮乏，斑蝥素、斑蝥酸钠和甲基斑蝥胺等片剂和注射液无法大量的生产。自1914年Gadamer证实了斑蝥素的结构(图1)以后，各国药物合成学家一直致力于斑螯素的化学合成，1951年Stork首次经过11步(图2)全合成了斑蝥素，1953年Schenk经过7步合成(图3)，1976年Dauben经过2步合成(图4)。虽然他们都可以合成得到斑蝥素，但是在制备很多中间体时反应条件十分的苛刻，具体操作比较麻烦，斑蝥素的收率比较低。特别是Dauben的反应需要在15000个大气压条件下进行，这对设备要求十分高，很难实现工业化生产。一直以来，如何降低制备斑螯素关键环加成反应时的苛刻条件、同时提高斑蝥素的收率是各国科研人员的研发热点。1990年Grieco等在研究环加成反应时候提出用高氯酸锂来缩短反应时间以及提高目标物的收率，但高氯酸锂对反应的无水条件要求很严格，操作很困难。因此需要开发一种反应条件温和，且斑蝥素收率高的新工艺来制备斑螯素。
技术实现思路
针对现有合成斑蝥素环加成反应条件十分苛刻的问题，如需要超高压，且转化率低等问题，本专利技术提出了一种常压下斑蝥素的新型绿色环保合成工艺。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：(1)制备3-氰基-3-羟基-4-甲酸甲酯-2,5-四氢噻吩将NaCN水溶液加入反应釜中，冰浴降温，快速加入亚硫酸氢钠水溶液调节反应液的PH为7～8，然后慢慢滴加3-氧代-4-甲酸甲酯噻吩的甲醇溶液，3-氧代-4-甲酸甲酯噻吩与NaCN的质量比为1.8～3.3∶1，滴毕后升至室温反应10～18h，然后用二氯甲烷萃取三次，真空下蒸发掉二氯甲烷，得黄色油状物，即3-氰基-3-羟基-4-甲酸甲酯-2,5-四氢噻吩；(2)制备3-氰基-4-甲酸甲酯-2,5-二氢噻吩冰浴条件下，将步骤(1)制得的3-氰基-3-羟基-4-甲酸甲酯-2,5-四氢噻吩加入反应器中，加入苯与吡啶，搅拌均匀，控制内温在0～10℃，慢慢滴加POCl3，其中3-氰基-3-羟基-4-甲酸甲酯-2,5-四氢噻吩∶苯∶吡啶∶三氯氧磷的质量比为1∶(0.88～1.32)∶(1.5～2)∶(0.8～4.10)，反应液由淡黄色变为红棕色，最后变为褐色，滴毕后升至室温反应1～4h，再升温至50～60℃反应0.5～2h；二氯甲烷萃取，硅胶柱分离得3-氰基-4-甲酸甲酯-2,5-二氢噻吩；将剩余POCl3用饱和的碳酸氢钠溶液处理；(3)制备2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸将3-氰基-4-甲酸甲酯-2,5-二氢噻吩、乙酸、浓盐酸加入反应釜中回流反应，3-氰基-4-甲酸甲酯-2,5-二氢噻吩∶乙酸∶浓盐酸的固液比为1g∶(1.35～4.05)mL∶(3.5～6.76)mL，TLC监测反应完全以后，蒸干用丙酮提取得到黄色2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸粉末；(4)制备2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸酐将2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸与二氯亚砜加入反应釜中搅拌回流，2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸∶二氯亚砜的质量比为1∶2～8.0；反应完全后，加热蒸干，用二氯甲烷重结晶得黑色针状晶体，用乙腈重结晶得黄白色针状晶体：2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸酐；(5)制备斑蝥素按2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸酐∶呋喃∶离子液体的固液比为＝1mg∶(3.5～6)μl∶(2～4)μl，加入反应器中，加热至20～50℃搅拌反应18～25小时，降至室温，用乙酸乙酯萃取，HPLC测试纯度。加入催化量的Raney-Ni回流反应3～5h，抽滤，乙酸乙酯洗涤，硅胶柱分离，得白色晶体，即斑蝥素。进一步的，在步骤(4)的反应釜中加入苯作为有机溶剂溶解2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸，以提高产物2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸酐的收率。具体步骤为：在反应釜中加入2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸与苯搅拌均匀，待2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸溶解完全后，再加入二氯亚砜，2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸∶二氯亚砜的质量比为1∶2～8.0；反应完全后，加热蒸干，用二氯甲烷重结晶得黑色针状晶体，用乙腈重结晶得黄白色针状晶体：2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸酐；进一步的，在步骤(5)中加入催化量的三氟化硼乙醚作为催化剂，加快反应进程。进一步的，所述离子液体优选咪唑类离子液体。使用本专利技术所述的方法合成斑蝥素中间体，不需要超高压的条件和设备，在20～50℃过夜反应即可，条件十分温和，转化率高，且斑蝥素收率高，为斑蝥素的工业化生产提供了十分有利的条件。附图说明图1是斑蝥素的结构。图2是传统斑蝥素合成路线(11步)。图3是传统斑蝥素合成路线(7步)。图4是传统斑蝥素合成路线(2步)。图5是本专利技术斑蝥素合成路线。具体实施方式下面结合附图对本专利技术的实施方式进行详细说明。以下实施例中使用的浓盐酸均为质量分数为37％的浓盐酸。实施例1(1)制备3-氰基-3-羟基-4-甲酸甲酯-2,5-四氢噻吩冰浴条件下将315gNaCN水溶液(质量百分比浓度为23.2％)、620mL纯化水，加入5L反应釜中，快速加入亚硫酸氢钠水溶液调节反应液的PH为7～8，40min内慢慢滴加132g/75mL的3-氧代-4-甲酸甲酯噻吩/甲醇溶液，滴毕后升至室温反应16h。用二氯甲烷萃取三次，真空下蒸发掉二氯甲烷，得197g黄色油状物3-氰基-3-羟基-4-甲酸甲酯-2,5-四氢噻吩，收率80％。(2)制备3-氰基-4-甲酸甲酯-2,5-二氢噻吩将40g3-氰基-3-羟基-4-甲酸甲酯-2,5-四氢噻吩、35.2g苯、60g吡啶，加入1L的反应釜中，控制内温在0～3℃，慢慢滴加164gPOCl3，待反应液由淡黄色变为红棕色，最后变为褐色，滴毕后升至室温反应4h，升温至50～52℃反应1h。二氯甲烷萃取，硅胶柱分离得3-氰基-4-甲酸甲酯-2,5-二氢噻吩，剩余POCl3用饱和的碳酸氢钠溶液处理。ESI-MS:[M+1]+170.02；1HNMR(CCl3D,TMS)δ:3.86(s,3H),4.04～4.06(m,2H),4.08～4.10(m,2H)；13CNMR(CCl3D)δ:38.3,40.3,52.9,113.3,120.5,146.6,161.4。(3)制备2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸将3.6g3-氰基-4-甲酸甲酯-2,5-二氢噻吩、11mL乙酸、19mL浓盐酸加入反应釜中，回流反应，TLC监测反应完全以后，蒸干反应液，用丙酮提取得到3.5g黄色2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸粉末，2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸的收率为94％。ESI-MS[M+1]+:175.02；1HNMR(DMSO)δ:3.96(s,4H)；13CNMR(DMSO)δ:40.0,138.5,165.7。(4)制备2,5-二氢噻吩-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种斑蝥素的新型绿色环保合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备3‑氰基‑3‑羟基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑四氢噻吩将NaCN水溶液加入反应釜中，冰浴降温，快速加入亚硫酸氢钠水溶液调节反应液的PH为7～8，然后慢慢滴加3‑氧代‑4‑甲酸甲酯噻吩的甲醇溶液，3‑氧代‑4‑甲酸甲酯噻吩与NaCN的质量比为1.8～3.3∶1，滴毕后升至室温反应10～18h，然后用二氯甲烷萃取三次，真空下蒸发掉二氯甲烷，得黄色油状物，即3‑氰基‑3‑羟基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑四氢噻吩；(2)制备3‑氰基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑二氢噻吩冰浴条件下，将步骤(1)制得的3‑氰基‑3‑羟基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑四氢噻吩加入反应器中，加入苯与吡啶，搅拌均匀，控制内温在0～10℃，慢慢滴加POCl

【技术特征摘要】
1.一种斑蝥素的新型绿色环保合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备3-氰基-3-羟基-4-甲酸甲酯-2,5-四氢噻吩将NaCN水溶液加入反应釜中，冰浴降温，快速加入亚硫酸氢钠水溶液调节反应液的PH为7～8，然后慢慢滴加3-氧代-4-甲酸甲酯噻吩的甲醇溶液，3-氧代-4-甲酸甲酯噻吩与NaCN的质量比为1.8～3.3∶1，滴毕后升至室温反应10～18h，然后用二氯甲烷萃取三次，真空下蒸发掉二氯甲烷，得黄色油状物，即3-氰基-3-羟基-4-甲酸甲酯-2,5-四氢噻吩；(2)制备3-氰基-4-甲酸甲酯-2,5-二氢噻吩冰浴条件下，将步骤(1)制得的3-氰基-3-羟基-4-甲酸甲酯-2,5-四氢噻吩加入反应器中，加入苯与吡啶，搅拌均匀，控制内温在0～10℃，慢慢滴加POCl3，其中3-氰基-3-羟基-4-甲酸甲酯-2,5-四氢噻吩∶苯∶吡啶∶三氯氧磷的质量比为1∶0.88～1.32∶1.5～2∶0.8～4.10，反应液由淡黄色变为红棕色，最后变为褐色，滴毕后升至室温反应1～4h，再升温至50～60℃反应0.5～2h；二氯甲烷萃取，硅胶柱分离得3-氰基-4-甲酸甲酯-2,5-二氢噻吩；将剩余POCl3用饱和的碳酸氢钠溶液处理；(3)制备2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸将3-氰基-4-甲酸甲酯-2,5-二氢噻吩、乙酸、质量分数为36％～38％的浓盐酸加入反应釜中回流反应，3...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晓玲，谭春斌，杜洪飞，
申请(专利权)人：重庆市中药研究院，
类型：发明
国别省市：重庆,50