与右旋糖酐接枝的交联的透明质酸制造技术

透明质酸产品包含交联的透明质酸和一种或更多种右旋糖酐分子。透明质酸通过醚键交联，并且一种或更多种右旋糖酐分子被共价地接枝至交联的透明质酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与右旋糖酐接枝的交联的透明质酸专利技术
本专利技术涉及包含交联多糖的水凝胶的领域以及此类水凝胶在医学应用和/或美容应用中的用途。更具体地，本专利技术涉及与右旋糖酐接枝的交联的透明质酸。专利技术背景针对医学用途最广泛地使用的生物相容性聚合物之一是透明质酸(HA)。其是自然存在的多糖，属于糖胺聚糖(GAG)的组。透明质酸和其他GAG是带负电荷的杂多糖链，该带负电荷的杂多糖链具有吸收大量水的能力。透明质酸以及衍生自透明质酸的产品被广泛地应用于生物医学和美容领域中，例如，在粘性手术(viscosurgery)期间并且作为真皮填充物。吸水凝胶或水凝胶被广泛地应用于生物医学领域。它们一般通过将聚合物化学交联至无限网络来制备。虽然天然的透明质酸和某些交联的透明质酸产品吸收水直到它们被完全溶解时，但交联的透明质酸凝胶通常吸收一定量的水直到它们饱和，即，它们具有有限的液体保持容量或溶胀度。由于透明质酸以相同的化学结构存在(除了其在大部分生命有机体中的分子质量之外)，它给出了反应的最小程度并且允许用于先进的医学用途。透明质酸分子的交联和/或其他改性对于改善其在体内的持续时间是必要的。此外，此类改性影响透明质酸分子的液体保持容量。作为其结果，透明质酸一直是许多改性尝试的主题。专利技术概述本专利技术的目的是提供交联的透明质酸产品，其适合于用作真皮填充物。本专利技术的另外的目的是提供交联的透明质酸产品，其适合在作为真皮填充物的使用中具有改善的耐久性。本专利技术的另外的目的是提供交联的透明质酸产品，其适合具有降低的溶胀。对于将从本公开内容明显的这些和其他目的，根据第一方面，本专利技术提供透明质酸产品，所述透明质酸产品包含交联的透明质酸和一种或更多种右旋糖酐分子，其中透明质酸通过醚键交联，并且其中一种或更多种右旋糖酐分子被共价地接枝至交联的透明质酸。如本文中使用的术语交联是指涉及现有的大分子上的位点或基团的反应或导致在大分子中形成小区域的在大分子之间的相互作用，至少四条链发源于所述小区域。线型大分子的反应性链端与另一个线型大分子的内部反应性位点的反应导致支化点或接枝的形成，但不视作交联反应。如本文中使用的术语接枝是指这样的反应，在所述反应中，一种或更多种嵌段物质被连接至大分子的主链，作为具有不同于主链中的那些的构成特征或构型特征的侧链。本专利技术人惊异地发现，可能以高转化率将右旋糖酐接枝至玻尿酸水凝胶。这一发现是意料之外的，因为交联的透明质酸网络将被预期以防止右旋糖酐的扩散，导致降低的接枝效率。根据本专利技术的包含交联的透明质酸与接枝的一种或更多种右旋糖酐分子的透明质酸产品展现出若干有利以及令人惊异的性质，例如，包括对热降解、水解降解、自由基降解和酶降解的改善的稳定性，导致在作为真皮填充物的使用中的改善的耐久性以及降低的溶胀度。降低的溶胀度意指可以产生较硬的凝胶，而不增大在透明质酸中的交联剂的量。根据本专利技术的交联的透明质酸产品可以例如用作用于美容手术或医学手术(类似真皮填充和体形塑造)的可注射的组合物，根据本专利技术的使透明质酸与右旋糖酐组合的交联的透明质酸产品与无右旋糖酐的透明质酸产品相比呈现出降低的溶胀。这是有用的，因为它意指可以产生较硬的凝胶，而不增大在透明质酸中的交联剂的量。根据本专利技术的交联的透明质酸产品还已被发现与无右旋糖酐的透明质酸产品相比具有较好的热稳定性以及对自由基降解和酶降解的较好的稳定性。可能的解释是透明质酸骨架通过右旋糖酐来保护。这导致与无右旋糖酐的透明质酸产品相比的根据本专利技术的交联的透明质酸产品的在体内的改善的耐久性。在优选的实施方案中，右旋糖酐通过酰胺键被附接至透明质酸。与例如酯键相比，酰胺键在右旋糖酐-透明质酸接枝物中的使用已被发现是有利的，因为酰胺键对于在体内的降解是更稳定的。有利的是，将右旋糖酐分子接枝在已经交联的透明质酸上，该交联的透明质酸可以已经以具有定义的物理-化学性质的合意的形式来制备。这允许用右旋糖酐明显改性交联的HA，而不诱导交联的HA的解聚。根据本文阐释的第二方面，提供了制备透明质酸产品的工艺，所述透明质酸产品包含交联的透明质酸和一种或更多种官能化的右旋糖酐分子，所述工艺包括以下步骤：(a)提供交联的透明质酸和一种或更多种官能化的右旋糖酐分子；(b)将一种或更多种官能化的右旋糖酐分子共价地接枝至所述交联的透明质酸。将右旋糖酐分子共价地接枝至交联的透明质酸。在优选的实施方案中，通过单一的端-点附接将右旋糖酐分子接枝至交联的透明质酸。为了能够实现共价接枝，将右旋糖酐分子用合适的反应性官能团来官能化。右旋糖酐分子可以例如被提供有具有氨基的连接基，以便能够通过酰胺键接枝至交联的透明质酸。由于通过根据本专利技术的工艺可获得的产品的性质是复杂的，产品也可以被定义为是这些工艺的结果。根据本文中阐释的另一个方面，提供了通过本文描述的工艺可获得的包含透明质酸和右旋糖酐的交联的透明质酸产品。本公开内容的交联的透明质酸产品可以例如在用于治疗软组织紊乱的可注射制剂中使用，包括但不限于，矫正治疗和美学治疗。本公开内容的交联的透明质酸产品可以例如在用于美容手术、医学手术中以及用于使皮肤保湿和/或赋予皮肤活力的可注射制剂中使用，所述美容手术为例如，真皮填充、体形塑造和面部塑造，所述医学手术为例如，真皮填充、体形塑造、防止组织粘连、形成通道、失禁治疗和整形外科应用。根据本文中阐释的方面，提供了一种从美容方面治疗皮肤的方法，所述方法包括向皮肤施用如本文描述的交联的透明质酸产品。交联的透明质酸产品也可以被提供在可注射的真皮的美学制剂或药物制剂中。本专利技术的其他方面和优选的实施方案依据本专利技术的以下详细公开内容和所附权利要求将是明显的。附图简述图1是示出透明质酸凝胶的溶胀如何随着增加用右旋糖酐的接枝而降低的图。图2是HA-右旋糖酐混合的水凝胶的热重分析。图3是作为右旋糖酐-连接基/HA的比率的函数的在HA上接枝的右旋糖酐。专利技术详述本专利技术的透明质酸(透明质酸在本文中也被称作“HA”或“玻尿酸”)产品包含交联的透明质酸和一种或更多种右旋糖酐分子，其中透明质酸通过醚键交联，并且其中一种或更多种右旋糖酐分子被共价地接枝至交联的透明质酸。透明质酸产品可以存在于水溶液中，但它也可以以干燥形式或沉淀形式存在，例如，在乙醇中。透明质酸产品优选地是可注射的。透明质酸产品可以以凝胶的形式存在(在本文中也被称作“水凝胶”)。在凝胶中的多糖的总量优选地在5mg/mL-150mg/mL的范围内、更优选地在10mg/mL-100mg/mL的范围内。接枝至交联的透明质酸的右旋糖酐的摩尔量为在0.1％-99％的范围内、优选地在1％-60％的范围内。透明质酸产品通过它们的溶胀即它们吸收水的能力来评估。溶胀表示为一克干燥产品可以吸收的按mL计的水(或盐水)的量。溶胀也可以关于凝胶来测量并且以mL每克凝胶来表示。透明质酸产品的溶胀优选地在0.5mL/g-10mL/g的范围内、更优选地在1mL/g-5mL/g的范围内。本专利技术的透明质酸产品可以呈凝胶颗粒、线、圆盘等等的形式。在优选的实施方案中，交联的透明质酸呈凝胶颗粒的形式。凝胶颗粒优选地具有在0.01mm-5mm、优选地0.1mm-1mm的范围内、例如0.2-0.5mm或0.5-0.8mm的平均溶胀大小(除非另有陈述，否则本文给出的所有粒度是指本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种透明质酸产品，包含交联的透明质酸和一种或更多种右旋糖酐分子，其中所述透明质酸通过醚键交联，并且其中所述一种或更多种右旋糖酐分子被共价地接枝至所述交联的透明质酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.29 US 62/004,2851.一种透明质酸产品，包含交联的透明质酸和一种或更多种右旋糖酐分子，其中所述透明质酸通过醚键交联，并且其中所述一种或更多种右旋糖酐分子被共价地接枝至所述交联的透明质酸。2.根据权利要求1所述的透明质酸产品，其中所述交联的透明质酸呈凝胶的形式。3.根据前述权利要求中任一项所述的透明质酸产品，其中所述交联的透明质酸呈凝胶颗粒的形式，所述凝胶颗粒具有在0.01mm-5mm、优选地0.1mm-1mm的范围内的平均大小。4.根据前述权利要求中任一项所述的透明质酸产品，其中透明质酸链经由连接基彼此交联，所述连接基衍生自双官能交联剂或多官能交联剂。5.根据权利要求4所述的透明质酸产品，其中所述双官能交联剂或多官能交联剂是双环氧化物或多环氧化物。6.根据权利要求5所述的透明质酸产品，其中所述双官能交联剂或多官能交联剂是二缩水甘油醚。7.根据权利要求6所述的透明质酸产品，其中所述双官能交联剂或多官能交联剂选自由以下组成的组：1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1,2-双(2,3-环氧丙氧基)乙烯(EGDGE)和乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)、1,2-乙二醇二缩水甘油醚(EDDE)以及二环氧辛烷。8.根据权利要求7所述的透明质酸产品，其中所述双官能交联剂或多官能交联剂是1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。9.根据前述权利要求中任一项所述的透明质酸产品，其中所述一种或更多种右旋糖酐分子和所述交联的透明质酸的二糖具有0.1％-99％的摩尔比。10.根据前述权利要求中任一项所述的透明质酸产品，其中所述一种或更多种右旋糖酐分子和所述交联的透明质酸的二糖具有1％-60％的摩尔比。11.根据前述权利要求中任一项所述的透明质酸产品，其中所述右旋糖酐分子具有小于10kDa的平均分子量。12.根据前述权利要求中任一项所述的透明质酸产品，其中所述右旋糖酐分子具有小于5kDa的平均分子量。13.根据前述权利要求中任一项所述的透明质酸产品，其中所述右旋糖酐分子通过单一的端-点附接被共价地连接至所述交联的透明质酸。14.根据前述权利要求中任一项所述的透明质酸产品，其中所述右旋糖酐分子包含连接基，所述连接基具有氨基、酰肼、肼基甲酸酯、氨基脲、硫代氨基脲、硫代肼基甲酸酯或氨基氧基官能团，并且其中所述连接基的官能团与所述交联的透明质酸的羧基形成共价键。15.根据前述权利要求中任一项所述的透明质酸产品，其中所述右旋糖酐分子经由在右旋糖酐的还原端与透明质酸的羧基之间的双官能连接基或多官能连接基通过单一的端-点附接被共价地连接至所述透明质酸。16.根据权利要求15所述的透明质酸产品，其中所述双官能连接基或多官能连接基包括二胺或二酰肼。17.根据前述权利要求中任一项所述的透明质酸产品，其中所述一种或更多种右旋糖酐分子通过酰胺键被共价地接枝至所述交联的透明质酸。18.一种制备透明质酸产品的工艺，所述透明质酸产品包含交联的透明质酸和一种或更多种右旋糖酐分子，所述工艺包括以下步骤：(a)提供交联的透明质酸和一种或更多种官能化的右旋糖酐分子；(b)将一种或更多种官能化的右旋糖酐分子共价地接枝至所述交联的透明质酸。19.根据权利要求18所述的工艺，其中在步骤(a)中的所述交联的透明质酸呈凝胶的形式。20.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德斯·卡尔松，和田·莫扎拉蒂，
申请(专利权)人：盖尔德玛公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH