一种2‑氨基嘧啶‑5‑硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，特别涉及一种2‑氨基嘧啶‑5‑硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，包括以下步骤：以2‑氨基‑5‑溴嘧啶和联硼酸频那醇酯为原料，2‑氨基‑5‑溴嘧啶，联硼酸频那醇酯二者物质的量之比为1:0.95‑2.1，2‑氨基‑5‑溴嘧啶与溶剂的量之比为1:4.0‑30，在适当的溶剂中，于特定碱醋酸钾，特定催化剂1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物作用下，于50‑125℃连续反应3‑8个小时生成2‑氨基嘧啶‑5‑硼酸频哪酯硼酸盐粗品，经重结晶后得到2‑氨基嘧啶‑5‑硼酸频哪酯硼酸盐纯品。本发明专利技术的原料比较易得，易于操作，特定的碱和特定催化剂加快了反应进程，缩短反应时间，反应收率高，纯度高。

A synthetic method of 2 pyrimidinamine 5 borate boric acid pinacol ester

The invention belongs to the field of organic synthesis, especially relates to a synthesizing method of 2 pyrimidinamine 5 boric acid pinacol ester borate, which comprises the following steps: 2 amino 5 5-bromo pyrimidine and boric acid pinacol ester as raw materials, 2 amino 5 5-bromo pyrimidine, boric acid pinacol coupling ester two molar ratio of 1:0.95 2.1, 2 amino 5 5-bromo pyrimidine and solvent volume ratio 1:4.0 30, in the appropriate solvent, in particular alkali potassium acetate, a specific catalyst 1,1'double (two phenylphosphonate) two] two ferrocene palladium chloride methylene chloride complexes in 50, 125 C 3 continuous reaction 8 hours to generate 2 pyrimidinamine 5 boric acid pinacol ester borate crude product by recrystallization after 2 pyrimidinamine 5 boric acid pinacol ester pure borate. The raw material of the invention is relatively easy to obtain and easy to operate, and a certain base and a certain catalyst accelerate the reaction process, shorten the reaction time, have high reaction yield and high purity.

【技术实现步骤摘要】
一种2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法（一）
本专利技术属于有机合成领域，特别涉及一种2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法。（二）
技术介绍
在已知的上市或在研新药中I型PI3K抑制剂Apitolisib和激酶抑制剂Votrient，都含有2-氨基嘧啶基团，并且有更多的研究仍将此片段作为重要的结构单元。2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯作为其中一个关键中间体，目前已有公开资料的合成方法：主要包括1）采用2-氨基-5-碘嘧啶与频哪醇硼烷在在Pd(PPh)4催化下（参考：Org.Biomol.Chem.,2011,9,3139）或2一氨基－5一澳略院与联棚酸频那醇国旨在PdCl2dppf存在下偶联（参考:WO2012/109423Al);2）采用同样的原料将氨基用Boe（参考：CN102399235A和CN102367260A）或二苯亚甲基（参考：US2008/0269523Al）保护后，（或是不保护直接，参考：Eur.J.Org.Chem.2007,5712）采用I基鲤／棚酸兰异丙醋I78℃下超低温反应先形成棚酸，随后脱保护后，再接着与频那醇反应成醋。上述方法：1）偶联催化剂用量较大，成本高，而且产物有重金属残留：2）氨基采用二苯甲酣保护时，按照专利方法第一步得不到缩合产物，采用Boe保护时需要用将氮全部保护起来：氨基不保护直接反应的方法收率不稳定，重现性差，且该类方法都存在需要超低温反应的缺点。（三）
技术实现思路
本专利技术为了弥补现有技术的不足，提供了一种2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法。本专利技术是通过如下技术方案实现的：一种2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：以2-氨基-5-溴嘧啶和联硼酸频那醇酯为原料，在溶剂和催化剂，碱的作用下，在50-125℃反应3-8个小时生成2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，然后经重结晶得到纯品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐。本专利技术的2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷、乙醇、1,4-二氧六环、乙腈、甲醇和DMF中的一种或两种。本专利技术的2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，其特征在于：所述碱是醋酸钾。本专利技术的2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，其特征在于：所述催化剂是1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物本专利技术的2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，其特征在于：所述反应物与溶剂的投料量为：2-氨基-5-溴嘧啶：溶剂=1：4~30，以上为重量比。本专利技术的2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，其特征在于：所述提纯步骤为蒸发浓缩，重结晶。本专利技术2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成工艺及合成步骤如下：本专利技术的有益效果是：采用本专利技术制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，采用特定催化剂和特定碱，反应条件温和，操作简单易行，且产品质量稳定，纯度高。（四）具体实施方式实施例1：在100mL三口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）,联硼酸频那醇酯（1.524g，6mmol）,乙腈30ml，醋酸钾（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.245g，0.3mmol）。反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应7小时。TLC和HPLC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打浆，然后乙酸乙酯重结晶得到纯产品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，干燥后，计算收率64.73%，纯度98.76%(HPLC)，核磁共振分析：1HNMR(400Hz，氘代DMSO)δ:1.16(s,12H)，1.27(s,12H),7.03(s,2H),7.94(s,1H),8.37(s,2H)。实施例2：在100mL三口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）,联硼酸频那醇酯（1.905g，7.5mmol）,乙腈30ml，醋酸钾（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.245g，0.3mmol）。反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应7小时。TLC和HPLC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打浆，然后乙酸乙酯重结晶得到纯产品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，干燥后，计算收率78.49%，纯度99.00%(HPLC)。实施例3：在100mL三口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）,联硼酸频那醇酯（1.905g，7.5mmol）,DMF30ml，醋酸钾（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.245g，0.3mmol）。反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应7小时。TLC和HPLC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打浆，然后乙酸乙酯重结晶得到纯产品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，干燥后，计算收率68%，纯度99.00%(HPLC)。实施例4：在100mL三口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）,联硼酸频那醇酯（3.048g，12mmol）,DMF30ml，醋酸钾（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.245g，0.3mmol）。反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应6.5小时。TLC和HPLC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打浆，然后乙酸乙酯重结晶得到纯产品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，干燥后，计算收率60.47%，纯度98.71%(HPLC)。实施例5：在500mL三口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（10.44g，60mmol）,联硼酸频那醇酯（19.05g，75mmol）,乙腈300ml，醋酸钾（17.67g，180mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（2.45g，3mmol）。反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应6.5小时。TLC和HPLC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打浆，然后乙酸乙酯重结晶得到纯产品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，干燥后，计算收率80%，纯度99.45%(HPLC)。实施例6在500mL三口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（10.44g，60mmol）,联硼酸频那醇酯（19.05g，75mmol）,甲醇310ml，醋酸钾（17.67g，180mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（2.45g，3mmol）。反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应6.5小时。TLC和HPLC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打浆，然后乙酸乙酯重结晶得到纯产品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，干燥后，计算收率62%，纯度98.24%(HPLC)。实施例7在3L三口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（87g，500mmol）,联硼酸频那醇酯（158.75g，625mmol）,乙腈1500ml，醋酸钾（147.21g，1500mmol），本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑氨基嘧啶‑5‑硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：以2‑氨基‑5‑溴嘧啶和联硼酸频那醇酯为原料，在溶剂和催化剂，碱的作用下，在50‑125℃反应3‑8个小时生成2‑氨基嘧啶‑5‑硼酸频哪酯硼酸盐，然后经重结晶得到纯品2‑氨基嘧啶‑5‑硼酸频哪酯硼酸盐。

【技术特征摘要】
1.一种2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：以2-氨基-5-溴嘧啶和联硼酸频那醇酯为原料，在溶剂和催化剂，碱的作用下，在50-125℃反应3-8个小时生成2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，然后经重结晶得到纯品2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐。2.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的合成方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷、乙醇、1,4-二氧六环、乙腈、甲醇和DMF中的一种或两种。3.根据权利要求1或2所述的2-氨基嘧啶-5-硼酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：程伟，耿宣平，王雷，来新胜，来超，来子腾，
申请(专利权)人：山东友帮生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37