双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物，本发明专利技术以不同取代的2-吲哚酮与3,5-二氯嘧啶甲醛在无机碱性条件下，在醇类溶剂中加热回流，进行Knoevenagel加成消除反应，同时发生醇羟基双取代氯原子反应，获得双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物，该类骨架包含潜在的生物活性嘧啶骨架和3-烯键氧化吲哚骨架，是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值，本发明专利技术针对这些衍生物对二种肿瘤细胞株进行肿瘤生长抑制活性筛选，证明这些衍生物发现具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学
，尤其是一种双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
把具有生物活性基团拼接到一个分子骨架中在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。（1）3-烯键氧化吲哚是一类重要的杂环化合物，由于其在农药及医药等各方面的应用，引起来了人们的普遍关注，很多天然产物和医药中的3-烯键氧化吲哚都具有很好的生物活性。例如，SunitinibI是一种酪氨酸激酶抑制剂,在2006年被批准用于治疗肾细胞癌和胃肠道间质肿瘤；Woodard等人发现了一系列化合物II，可以作为选择性plasmodialCDK抑制剂；科斯拉等人发现了一系列化合物III，可以作为人类转谷氨酰胺酶抑制剂。（2）目前上市或即将上市的抗肿瘤或抗病毒感染的药物相当多都是嘧啶衍生而成。例如：齐多夫定（zidovudine,AZT）、ddC（双脱氧胞苷）及Lamivudine(拉米夫定)等是HIV逆转录酶抑制剂。鉴于3-烯键氧化吲哚骨架化合物和嘧啶骨架化合物具有潜在的生物活性。因此，把嘧啶骨架拼接到3-烯键氧化吲哚骨架化合物上，合成一系列新的潜在多活性官能团取代的嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。(如附图7所示)。
技术实现思路
本专利技术的目的是：提供一种双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。本专利技术是这样实现的：一种双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物，该化合物具有如下通式（Ⅰ）的结构：式中，R1为烷基；R2为烷基或芳基或H；R3为烷基或卤素或H。双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物的制备方法，由2-吲哚酮与3,5-二氯嘧啶甲醛在无机碱性条件下，按摩尔比为3:4的比例在醇类溶剂中加热回流，进行Knoevenagel加成消除反应，同时发生醇羟基双取代氯原子反应，获得双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物。所述的无机碱为NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3，无机碱的加入量为氧化吲哚摩尔量的50-150%。所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。2-吲哚酮和3,5-二氯嘧啶甲醛反应温度为60-100℃，反应时间为1-10小时。本专利技术的反应原理如下：式中，R1为烷基；R2为烷基或芳基或H；R3为烷基或卤素或H。通过采用上述技术方案，以2-吲哚酮与3,5-二氯嘧啶甲醛在无机碱性条件下，按摩尔比为3:4的比例在醇类溶剂中加热回流，进行Knoevenagel加成消除反应，同时发生醇羟基双取代氯原子反应，获得双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物。该类化合物包含潜在的生物活性嘧啶骨架和氧化吲哚骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。且发现本专利技术的化合物能抑制肿瘤细胞生长活性，可作为抗肿瘤药物用途。本专利技术操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机醇类溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。附图说明附图1及附图2为本专利技术的实施例1的化合物3a的核磁谱图数据；附图3及附图4为本专利技术的实施例1的化合物3b的核磁谱图数据；附图5及附图6为本专利技术的实施例1的化合物3c的核磁谱图数据。附图7为本专利技术的实施例部分化合物的单晶图；附图8为本专利技术的实施例1的化合物3m的单晶X衍射图。具体实施方式本专利技术的实施例1：双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物的制备，在圆底烧瓶中，先加入5mL溶剂甲醇（同时也是作为一种反应底物），再依次加入2-吲哚酮0.3mmol（51.6mg），3,5-二氯嘧啶甲醛0.4mmol（56.8mg），NaOH13.2mg（1.1eq），80oC油浴中搅拌反应12小时，TLC检测反应完全后，反应液减压蒸除溶剂，然后直接硅胶柱层析（300-400目）分离（石油醚：乙酸乙酯=10：1），得到黄色固体,即化合物3a。产率96%,核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：熔点：271.2-272.6oC；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.18(s,6H),6.33(d,J=6.9Hz,1H),6.53-6.41(m,2H),6.94-6.87(m,2H),8.44(s,1H),10.66(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:68.2,78.8,110.9,118.3,126.5,126.6,127.4,128.7,132.7,132.9,141.8,152.3,159.2,159.9;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC15H13N3NaO3[M+Na]+:306.0854;Found:306.0857.化合物3b-3p的制备方法同化合物3a，投料比与化合物3a相同，可得到化合物3b-3p，反应产率和反应时间见表1，但需强调的是本专利技术的化合物不限于表1所表示的内容。本实施例制备化合物3b:黄色固体，产率92%,熔点：195.1-196.9oC；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.54(s,6H),7.66(d,J=9.3Hz,1H),7.87(s,1H),8.05(m,1H),8.39(d,J=1.4Hz,1H),8.71-8.75(m,4H),8.86-8.88(m,2H),10.45(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:54.5,99.3,108.9,120.8,122.5,124.3,124.5,126.8,128.0,128.7,129.6,130.0,134.1,143.4,157.6,167.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC21H17N3NaO3[M+Na]+:382.1167;Found:382.1168.本实施例制备化合物3c:黄色固体，产率94%,熔点：156.4-157.9oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.50(s,6H),4.01(s,2H),6.74(d,J=8.8Hz,1H),6.99-6.91(m,2H),7.43-7.33(m,2H),7.56-7.49(m,4H),7.67(s,1H),9.42(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:42.1,51.8,88.9,97.0,106.7,107.7,109.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双烷氧基嘧啶拼接3‑烯键氧化吲哚衍生物，其特征在于：该化合物具有如通式（Ⅰ）所示的结构：式中，R1为烷基；R2为烷基或芳基或H；R3为烷基或卤素或H。

【技术特征摘要】
1.一种双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物，其特征在于：该化合物具有如通式
（Ⅰ）所示的结构：
式中，R1为烷基；R2为烷基或芳基或H；R3为烷基或卤素或H。
2.一种如权利要求1所述的双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物的制备方法，其
特征在于：将2-吲哚酮与3,5-二氯嘧啶甲醛在无机碱性条件下，按摩尔比为3:4的比例在醇
类溶剂中加热回流，进行Knoevenagel加成消除反应，同时发生醇羟基双取代氯原子反应，
获得双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物。
3.根据权利要求2所述的双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘雄利，杨超，刘雄伟，黄俊飞，陈智勇，周英，俸婷婷，余章彪，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：贵州;52