一种十一碳烯酰胺丙基甜菜碱的制备及其纯化方法技术

本发明专利技术提供了一种十一碳烯酰胺丙基甜菜碱的制备及其纯化方法，该方法通过氨水除去剩余的氯乙酸，使氯乙酸转化为甘氨酸，从而使十一碳烯酰胺丙基甜菜碱中含氯乙酸的重量比低于百万分之一。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种十一碳烯酰胺丙基甜菜碱的制备及其纯化方法。
技术介绍
十一碳烯酰胺丙基甜菜碱，英文名Undecylenamidopropylbetaine，是一种无色结晶或结晶性粉末，易溶于水，无臭、无味。十一碳烯酰胺丙基甜菜碱是一种两性生物碱表面活性剂，作用非常温和，因此适合应用于婴幼儿洗涤产品，以及伤口清洗。对皮肤、眼睛有较低的刺激性，吸湿性强，具有优良的分散、乳化、发泡、稳泡、抗静电、增稠能力，可降低其他表面活性剂的刺激性，耐硬水，具有良好的配伍性。目前作为发泡剂、稳定剂、抗静电剂、柔软剂、乳化剂、增稠剂和分散剂，广泛应用于个人护理、家居清洁、工业清洗、纺织纤维等领域。相比于常规0.9%氯化钠溶液的只能从生物膜表面滑过而无法有效的破坏和清除生物膜，十一碳烯酰胺丙基甜菜碱由于在分子上具有一个亲水“头端”，以及一个疏水“尾端”，在尾端与污物和碎片结合后，头端与溶液中水分子结合，从而能有效的将污物和碎片从伤口移除，并使其分散在冲洗液中被冲刷掉，从而达到有效的清洗伤口的目的。在十一碳烯酰胺丙基甜菜碱的制备过程中需用到氯乙酸，而氯乙酸属于剧毒化学品，又属于基因毒性物质，所以须严格控制其质量标准。剧毒化学品是指具有非常剧烈毒性危害的化学品，包括人工合成的化学品及其混合物（含农药）和天然毒素。通过其对生命过程的化学作用而能够对人类或动物造成死亡、暂时失能或永久伤害的任何化学品。其中包括所有这类化学品，无论其来源或其生产方法如何，也无论其是否在设施中、弹药中或其他地方生产出来。基因毒性化合物指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质。由于在新药合成、纯化和储存运输（与包装物接触）的过程中，产生或有可能产生基因毒性杂质。2006年欧洲药品局（EMEA）首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》（GUIDELINEONTHELIMITSOFGENOTOXICIMPURITIES），并自2007年1月1日起正式实施。该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法。基于EMEA上述指南实施两年后和ICH相关指南，FDA于2008年12月也正式签发了类似指南：GuidanceforIndustry--GenotoxicandCarcinogenicImpuritiesinDrugSubstancesandProducts：RecommendedApproaches。对指南发布的background，原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法，基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法，上市申请和临床研究申请的可接受限度作了详细阐述和说明，FDA也同时发布了草药原料药和制剂中基因毒性杂质评估指南。EMEA之所以要发布这一指南，主要是因为在现有指南中，对EMEA批准上市的新药中所含基因毒性杂质的可接受水平缺乏相应的监管条款。该指南是第一个直接针对基因毒性杂质的监管规定，重点关注的是在新药合成、纯化和储存运输过程中，最有可能产生的实际潜在性的基因毒性杂质，但新指南并不适用于此前已经获批上市的产品，除非某些产品存在让人担忧的特殊原因。在EMEA的指南中，当一种化合物（杂质）的毒性物质限量（ThresholdofToxicologicalConcern，TTC）值达到1.5微克/人/天时，就被归类为基因毒性物质。TTC值最初由美国FDA提出，用来对食品接触性物质的含量制定一个“规定限值”。制定TTC值是为了对任何没有得到充分研究的化学物质通常应用的接触水平作出限定，从而最大程度的阻止它们产生较大的致癌风险或其它毒性作用，因此在药物合成时需严格控制基因毒性物质的量。本专利技术操作简便、设备要求低、成本低廉、安全环保，适合工业化生产。通过本专利技术制备的十一碳烯酰胺丙基甜菜碱固体收率较高、产品质量好、性质稳定，便于储存及转移，且通过后处理优化后氯乙酸含量较低，每克十一碳烯酰胺丙基甜菜碱产品中的氯乙酸含量小于1μg，而现有的十一碳烯酰胺丙基甜菜碱合成工艺中对氯乙酸的控制很少，导致氯乙酸含量较高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种安全环保、操作方便、成本低廉，且适合于工业化生产的十一碳烯酰胺丙基甜菜碱的制备方法，且通过纯化后急性毒性杂质氯乙酸含量较低。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下技术方案：所示的十一碳烯酰胺丙基甜菜碱的制备及其纯化方法，包括以下步骤：步骤一、将式（I）所示的化合物，在无溶剂条件下，在碱性化合物的作用下，与式（II）所示的化合物加热反应，待反应结束后，加入溶剂A稀释，过滤分离，滤液减压浓缩，得油状物,油状物加入试剂B洗涤，得到式（III）所示的化合物。步骤二、式（IV）所示的化合物在溶剂C中与碱性化合物搅拌至溶解后，与式（III）所示的化合物加热反应，待反应结束，向体系内加入氨水与乌洛托品，搅拌，将反应体系减压浓缩，得油状物,油状物加入溶剂D溶解，过滤分离，滤液减压浓缩，得到膏状物，膏状物静置后用溶剂E浆洗，过滤分离，滤饼干燥，得到化合物（V），即为十一碳烯酰胺丙基甜菜碱。根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，所用的碱性化合物选自于碱性氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠和碳酸氢钾。根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，碱性化合物的用量为相对于化合物（I）用量而言的0.1-1.1倍摩尔当量，优选为0.2-0.5倍摩尔当量。根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，加热温度为120-150℃。根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，式（II）所示的化合物的用量为相对于化合物（I）用量而言的0.8-1.5倍当量，优选为1.0-1.2倍当量。根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，反应时间为3-8小时。根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，所用的溶剂A选自于二氯甲烷；醚类，如四氢呋喃、甲基叔丁基醚和1,4-二氧六环；酯类，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯。根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，溶剂A的用量为相对于化合物（I）用量的0.5-3倍体积。根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，减压浓缩温度为30-70℃。根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，溶剂B为水。根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，溶剂B的用量为化合物（I）用量的0.5-3倍体积。根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，溶剂B的洗涤次数为0-3次。根据上述反应步骤二中所述的方法，其中，式（IV）所示的化合物的用量为相对于式（III）所示化合物用量的0.9-1.5倍当量，优选为1.0-1.2倍当量。根据上述反应步骤二中所述的方法，其中，溶剂C选自于水；醚类，如四氢呋喃和1,4-二氧六环；芳香族烃类，如甲苯、乙苯和二甲苯；低级醇类，如甲醇、乙醇和异丙醇；极性溶剂类，如DMF、DMSO和乙腈。根据上述反应步骤二中所述的方法，其中，溶剂C的用量为相对于化合物（III）用量的3-8倍体积。根据上述反应步骤二中所述的方法，其中，所用的碱性化合物选自于碱性氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术提供了一种十一碳烯酰胺丙基甜菜碱的制备及其纯化方法； 具体包括如下步骤：第一步将式（I）所示的化合物，在无溶剂条件下，在碱性化合物的作用下，与式（II），所示的化合物反应，搅拌并加热，反应一定时间终止，加入乙酸乙酯稀释，过滤分离，滤液减压浓缩，得油状物，油状物中加入水洗涤，得到式（III）所示的化合物；第二步将式（IV）所示化合物，在水中或者醇水混合液中与碱性化合物搅拌至溶解后，加入式（III）所示的化合物，搅拌并加热，反应一定时间后向体系内加入氨水与乌洛托品，保温搅拌，一定时间后终止反应，将反应体系减压浓缩，得油状物，然后加入无水乙醇溶解，过滤分离，滤液减压浓缩，得到膏状物，静置一段时间，用乙腈或者乙酸乙酯浆洗，过滤分离，滤饼干燥，得到含化合物（V）的产物。

【技术特征摘要】
1.本发明提供了一种十一碳烯酰胺丙基甜菜碱的制备及其纯化方法；具体包括如下步骤：第一步将式（I）所示的化合物，在无溶剂条件下，在碱性化合物的作用下，与式（II），所示的化合物反应，搅拌并加热，反应一定时间终止，加入乙酸乙酯稀释，过滤分离，滤液减压浓缩，得油状物，油状物中加入水洗涤，得到式（III）所示的化合物；第二步将式（IV）所示化合物，在水中或者醇水混合液中与碱性化合物搅拌至溶解后，加入式（III...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘全来，罗瑾，楼金芳，张孝君，胡富苗，宋博凡，
申请(专利权)人：杭州百诚医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33