包含雌四醇组分的口崩固体剂量单位制造技术

本发明专利技术提供具有50mg至1000mg的重量并且包含至少0.1mg的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分的口崩固体药物剂量单位。此剂量单位由以下组成：4重量％至95重量％的由以下组成的颗粒：3重量％至80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分；20重量％至97重量％的C4‑C12糖醇；0重量％至45重量％的一种或多种其他药学可接受的成分；和5重量％至96重量％的一种或多种药学可接受的赋形剂。本发明专利技术的固体剂量单位尤其适于所述雌四醇组分的舌下给药、含服给药或唇下给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术
本专利技术提供具有50mg至1000mg的重量并且包含至少0.1mg的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分的口崩固体药物剂量单位。此剂量单位由以下组成：·4重量％至95重量％的由以下组成的颗粒：-3重量％至80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分；-20重量％至97重量％的C4-C12糖醇；-0重量％至45重量％的一种或多种其他药学可接受的成分；和·5重量％至96重量％的一种或多种药学可接受的赋形剂。本专利技术的固体剂量单位尤其适于所述雌四醇组分的舌下给药、含服给药或唇下给药。本专利技术还提供制备前述固体剂量单位的方法。专利技术背景雌四醇是仅在怀孕期间由胎儿肝产生的人甾体。在1965年，由Diczfalusy和同事在怀孕妇女的尿液中发现这种天然激素。雌四醇具有含四个羟基的雌激素甾体结构。通过两种酶，即15α-和16α-羟化酶，在胎儿肝中从雌二醇和雌三醇合成雌四醇。在出生之后，新生儿肝迅速失去其合成雌四醇的能力，因为不再表达这两种酶。雌四醇通过胎盘到达母体循环，并且已经在第9周的母体尿液中被检测到。在怀孕的第二个三个月期间，在母体血浆中发现高水平，并且趋于怀孕末期，未缀合的雌四醇的浓度稳定地升高至约1ng/mL(>3nmol/L)。迄今为止，雌四醇的生理学功能是未知的。已经相当广泛地研究了雌四醇作为用于胎儿安康的标记物的可能的用途。然而，由于在怀孕期间母体雌四醇血浆水平的大的个体内变化和个体间变化，这似乎不是切实可行的。自2001年，已经广泛地研究雌四醇。在人类中，显示雌四醇具有高的且成剂量比例的经口生物利用度以及约28小时的长的终末消除半衰期。来自体外研究的结果表明雌四醇高度选择地结合于雌激素受体，优先受体的ERα形式，这与雌激素乙炔雌二醇和17β-雌二醇不同。还与乙炔雌二醇、尤其与17β-雌二醇形成对比，雌四醇不结合于性激素结合球蛋白(SHBG)，并且不刺激SHBG的体外产生。还在一系列预测性、良好验证的体内药理学大鼠模型中研究了雌四醇的性质。在这些模型中，雌四醇呈现对阴道、子宫(子宫肌层和子宫内膜二者)、体重、骨质量、骨强度、潮热的雌激素作用以及对排卵的雌激素作用(抑制)。雌四醇的所有这些作用是剂量依赖性的，并且在可比较的剂量水平下具有最大的作用。令人惊讶地，雌四醇在与抗雌激素它莫西芬及与卵巢切除术类似的程度和剂量水平下在DMBA乳腺瘤模型中预防肿瘤发展。已经在使用人类乳腺癌细胞的体外研究中观察到在17β-雌二醇的存在下的雌四醇的这种抗雌激素作用。雌四醇的含服给药、舌下给药或唇下给药在许多专利申请中提及，包括WO 2002/0894275、WO 2002/094276、WO 2002/094278和WO 2003/018026。用于含服给药、舌下给药或唇下给药的含雌四醇的剂量单位未在这些公开案中描述。WO 2010/033832描述了包含雌三醇化合物和药学可接受的基质材料的口服剂型，其中当与口腔和/或舌下腔的唾液接触时该口服剂型在小于约300秒的时间内释放至少约90％的雌三醇化合物。US 6117446描述了用于给药甾体活性剂的组合的含服剂量单位，包括可生物蚀解的聚合物载体与治疗有效量的选自睾酮及其药学上可接受的酯的雄激素药剂、孕酮和雌激素的压制片。实施例描述了通过彻底混合下列组分而制备的含服剂量单位：雌激素、孕激素、雄激素、聚环氧乙烷、卡波姆和硬脂酸镁。接下来，凭借流化床制粒来对混合物制粒，并且所获得的颗粒被压成片剂。在多个专利公开中已经描述了包含雌四醇的口服剂量单位。WO 2002/094276描述了用于激素替代疗法的药物组合物，所述方法包括向需要此类疗法的人给药有效量的雌四醇，所述组合物几乎不包含孕激素或抗孕酮。WO 2002/094276描述了基于以下配方制备重量为185mg的包含1.5mg雌四醇的雌四醇片剂：WO 2002/094275描述雌四醇在增加女性的性欲的方法中的用途，所述方法向所述女性给药有效量的雌四醇。提及到口服给药作为合适的给药方式。该专利申请描述了与WO 2002/094276相同的雌四醇片剂。WO 2002/094279描述了雌四醇在雌性哺乳动物的避孕的方法中的用途，所述方法包括以有效抑制排卵的量向有分娩能力的雌性动物口服给药所述雌激素组分和促雌激素组分。在该国际专利申请中描述了185mg雌四醇片剂的以下配方。WO 2003/041718描述了雌四醇在哺乳动物的激素替代方法中的用途，所述方法包括以有效预防或治疗雌激素过少的症状的量向哺乳动物口服给药雌四醇和促雌激素组分。该专利申请描述了与WO 2002/094279相同的雌四醇片剂。WO 2007/081206描述了雌四醇在治疗哺乳动物的急性血管病变的方法中的用途，所述方法包括向所述哺乳动物口服给药，当需要时，向所述哺乳动物口服给药有效量的雌四醇。该专利申请描述了制备硬胶囊，每个胶囊包含100mg雌四醇和25mg枸橼酸西地那非。WO 2008/156365描述了雌四醇在新生儿的胎便吸入综合征(MAS)的治疗中的用途，所述治疗包括在出生后7天内向该新生儿给药有效量的雌激素。该国际专利申请描述了用于新生儿的包含至少1μg雌激素的栓剂，所述栓剂的特征还在于小于10mm的最大直径和小于0.5g的重量。在该栓剂中包含的赋形剂可以基于在体温融化的脂质材料，或其可以基于当与水接触时溶解或崩解的亲水性组分。专利技术概述本专利技术提供包含雌四醇组分的口崩固体药物剂量单位。所述剂量单位包含高载荷的雌四醇组分，并且在含水环境中迅速释放雌四醇。所述固体剂量单位易于制备并且非常适于舌下给药、含服给药或唇下给药。舌下给药、含服给药和唇下给药都具有所述雌四醇组分不必经过消化系统并且避免首过肝暴露的优势。本专利技术的固体剂量单位具有50mg至1000mg的重量并由以下组成：·4重量％至95重量％的由以下组成的颗粒：-3重量％至80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分；-20重量％至97重量％的C4-C12糖醇；-0重量％至45重量％的一种或多种其他药学可接受的成分；·5重量％至96重量％的一种或多种药学可接受的赋形剂；所述固体剂量单位包含至少0.1mg的所述雌四醇组分。所述雌四醇组分向唾液中的迅速且完全的溶出对于经由所述固体剂量单位的舌下给药、含服给药和唇下给药而有效递送所述组分而言是必要的。尽管专利技术人不希望受理论限制，但确信包含所述雌四醇组分和所述糖醇的颗粒有助于在舌下给药、含服给药或唇下给药期间使所述雌四醇组分有效地释放到唾液中。当与唾液接触时，所述赋形剂或所述剂量单位迅速溶解，由此释放包含所述雌四醇组分和所述糖醇的颗粒。这些颗粒一旦释放就由于所述糖醇的水溶解性而迅速崩解，由此使得所述雌四醇组分分散在唾液中。随后，所述雌四醇组分通过口腔内的粘膜组织而被快速吸收，并且进入血液循环。本专利技术还提供制备前述的固体剂量单位的方法，所述方法包括以下步骤：·提供所述雌四醇组分、所述C4-C12糖醇和所述任选存在的一种或多种其他药学可接受的成分的热的可泵送的混合物，所述热的可泵送的混合物具有至少105℃的温度；·将所述热的可泵送的混合物冷却以固化C4-C12糖醇并且在所述冷却之前或之后使所述可泵送本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有50mg至1000mg的重量的口崩固体药物剂量单位，所述剂量单位由以下组成：·4重量％至95重量％的由以下组成的颗粒：‑3重量％至80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分；‑20重量％至97重量％的C4‑C12糖醇；‑0重量％至45重量％的一种或多种其他药学可接受的成分；·5重量％至96重量％的一种或多种药学可接受的赋形剂；所述固体剂量单位包含至少0.1mg的所述雌四醇组分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.12 EP 13196904.01.具有50mg至1000mg的重量的口崩固体药物剂量单位，所述剂量单位由以下组成：·4重量％至95重量％的由以下组成的颗粒：-3重量％至80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分；-20重量％至97重量％的C4-C12糖醇；-0重量％至45重量％的一种或多种其他药学可接受的成分；·5重量％至96重量％的一种或多种药学可接受的赋形剂；所述固体剂量单位包含至少0.1mg的所述雌四醇组分。2.权利要求1的固体剂量单位，其中所述雌四醇组分是雌四醇，优选无水雌四醇。3.权利要求1或2的固体剂量单位，其中所述颗粒占所述剂量单位的5重量％至90重量％。4.前述权利要求中任一项的固体剂量单位，其中所述颗粒具有30μm至200μm、优选40μm至150μm的体积加权平均尺寸。5.前述权利要求中任一项的固体剂量单位，其中所述C4-C12糖醇选自甘露醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇及其组合。6.前述权利要求中任一项的固体剂量单位，其中所述一种或多种药学可接受的赋形剂包含至少30重量％的颗粒的所述一种或多种药学可接受的赋形剂，所述颗粒包含分散在含C4-C6糖醇的基质中的崩解剂。7.权利要求8的固体剂量单位，其中所述颗粒包含10重量％至50重量％的崩解剂和40重量％至90重量％的C4-C12糖醇。8.权利要求9的固体剂量单位，其中所述崩解剂选自交聚维酮、羟丙基纤维...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·J·普拉图，H·J·T·科尔林格本宁克，
申请(专利权)人：多内斯塔生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL