一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法技术

本发明专利技术涉及一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法，属于有机合成领域，主要包括以下反应步骤：在惰性气体的保护下，将4,5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷溶于无水四氢呋喃中，冰水浴冷却，搅拌下慢慢加入PdCl2/NaBH4，滴加完毕后，缓慢升温至30-50℃，反应2-3小时，TCL监测反应完全。真空蒸出反应溶剂四氢呋喃，经碱液洗涤，萃取，干燥，得到淡黄色油状物。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及，属于有机合成领域，主要包括以下反应步骤：在惰性气体的保护下，将4,5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷溶于无水四氢呋喃中，冰水浴冷却，搅拌下慢慢加入PdCl2/NaBH4，滴加完毕后，缓慢升温至30-50℃，反应2-3小时，TCL监测反应完全。真空蒸出反应溶剂四氢呋喃，经碱液洗涤，萃取，干燥，得到淡黄色油状物。【专利说明】-种伊伐布雷定的关键中间体制备方法
本专利技术涉及，属于有机合成领域，尤其涉 及一种测氨化轴及其助剂还原（S)-4,5-二甲氧基-1-甲胺甲醜基苯并环下焼的方法。
技术介绍
伊伐布雷定（Iv油radine)是由瑞±瑟维尔公司（又称施维雅公司）研 发的用于治疗禁用或不耐受目-受体阻滞剂、窦性也律正常的慢性稳定型也绞 痛的药物。其化学名为：（+)-3-巧-阳--N-甲基氨基]丙基]-7, 8-二甲氧基-2, 3, 4, 5-四氨-1H-3-苯并氮杂 軍-2-丽盐酸盐。 伊伐布雷定是超极化激活的环核巧酸口控离子通道（If)选择性阻滞剂，属于 HCN(hyperpolarization activated cyclic nucleotidegated)离子通道家方矣。If 电流是 一种也脏起搏电流，主要参与也肌细胞舒张期的除极化过程，在也律的形成和自动调控方 面起重要作用。因而特异性阻断该一通道可减慢也律，从而降低发生也血管疾病的危险。伊 伐布雷定作为特异性If电流阻滞剂，其选择性（它只与If通道而不与其它通道相互作用） 和特异性（它电流-依赖而不是电压-依赖）均使它安全有效地应用于需要独立地减慢也 律的种种病理情况，故而在冠也病的治疗中颇有前景，为冠也病的药物治疗提供了一个全 新的视角。此方法存在明显的缺陷；制备过程中使用毒性较大的氯甲酸己醋试剂，并且需要 两步还原，其中的氯基还原比较困难，要用测焼等毒性大、难W操作的试剂，反应难W控制， 后处理复杂，难W实现工业化。 中国专利CN 102249937 A公开了一种还原做-4,5-二甲氧基-1-甲胺甲醜基苯 并环下焼的方法，具体水工艺如下。 【权利要求】1. 一种伊伐布雷定的关键中间体1-(S)-4, 5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并环丁烷制 备方法，其包括以下反应步骤：在惰性气体的保护下，将4, 5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并 环丁烷溶于无水四氢呋喃中，冰水浴冷却，搅拌下慢慢加入PdCl2/NaBH 4，滴加完毕后，缓慢 升温至30-50°C，反应2-3小时，TCL监测反应完全；真空蒸出反应溶剂四氢呋喃，经碱液洗 涤，萃取，干燥，得到淡黄色油状物。2. 根据权利要求1所述的1- (S) -4, 5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并环丁烷制备方法， 其特征在于：所述NaBH4与4, 5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷的摩尔比为1-3:1。3. 根据权利要求1或2所述的1-⑶-4, 5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并环丁烷制备 方法，其特征在于：所述PdCl2与NaBH4的摩尔比为1:100-200。4. 根据权利要求1-3任一项所述的1-(S)-4, 5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并环丁烷 制备方法，其特征在于：所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾。5. 根据权利要求1-4任一项所述的1-(S)-4, 5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并环丁烷 制备方法，其特征在于：PdCl2/NaBH4滴加完毕后，缓慢升温至40°C。【文档编号】C07C217/74GK104262179SQ201410459430【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月10日 优先权日:2014年9月10日 【专利技术者】王晓伟 申请人:王晓伟本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伊伐布雷定的关键中间体1‑(S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑甲胺基甲基苯并环丁烷制备方法，其包括以下反应步骤：在惰性气体的保护下，将4,5‑二甲氧基‑1‑甲胺甲酰基苯并环丁烷溶于无水四氢呋喃中，冰水浴冷却，搅拌下慢慢加入PdCl2/NaBH4，滴加完毕后，缓慢升温至30‑50℃，反应2‑3小时，TCL监测反应完全；真空蒸出反应溶剂四氢呋喃，经碱液洗涤，萃取，干燥，得到淡黄色油状物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓伟，
申请(专利权)人：王晓伟，
类型：发明
国别省市：山东;37