一种氧化钆靶向磁共振造影剂，为叶酸修饰的聚乙二醇化的Gd2O3，表达为FA-PEG-Gd2O3，透射电镜下显示为近球形的粒状；制备方法为：高温还原法制备油酸包裹的三氧化二钆纳米粒，乙酰丙酮钆在有机相中处理保证其均一性和高结晶度，通过和硅烷羧酸进行配体交换，获得高度水溶性三氧化二钆纳米粒。然后硅烷的大量羧基进一步和NH2-PEG-COOH与NH2-PEG-FA偶联，得到用于脑胶质瘤早期诊断的氧化钆靶向磁共振造影剂。
【技术实现步骤摘要】
一种氧化钆靶向磁共振造影剂
[0001 ] 本专利技术涉及一种氧化钆靶向磁共振造影剂。本专利技术还涉及上述氧化钆靶向磁共振造影剂的制备方法。本专利技术还涉及上述氧化钆靶向磁共振造影剂在脑胶质瘤早期诊断中的应用。
技术介绍
神经胶质瘤是人脑重大疾病，是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，治疗方式以联合治疗为主，但预后极差，生存率低。这是因为其微小病灶的早期诊断和边界界定一直是世界性难题，胶质瘤具有侵润性生长，瘤体与周围正常组织界限不清楚，造影剂不易穿过脑内的血脑屏障(BBB)等的特点。 磁共振成像(MRI)是一种非侵害性的诊断方法，用于临床医学上评估人体解剖结构、组织或器官的功能。MRI技术有其独特的优点，如高分辨率、无放射性辐射、长效成像等。但是用来监测微小组织的病灶时，灵敏度并不高。通过采用顺磁性小分子造影剂Gd-DTPA或者Gd-DOTA等可以帮助提高成像的灵敏度和对比度。这是因为小分子造影剂可以缩短水质子的纵向弛豫时间(T1)，使T1加权成像的图像亮度提高。Gd-DTPA和Gd-DOTA等几种小分子MRI造影剂已经得到了美国食品和药品管理局的批准，并且被广泛应用在临床肿瘤的诊断中。然而，这些小分子造影剂存在严重的问题，例如血液半衰期短、弛豫率低、对器官或组织缺少靶向特异性等。因此无法对微小病灶的早期肿瘤进行诊断，这就限制了它们的应用。为了克服上述缺点，MRI造影剂对胶质瘤能够进行早期诊断，研究人员一直努力开发了含Gd的纳米粒作为新型化合物造影剂。纳米粒造影剂通过EPR效应更易进入肿瘤，并且能提供进一步修饰的官能团；同时，含钆纳米粒比钆螯合物具有更低的毒性，因而具有广阔的发展前景。NaGdF4、Gd203和GdC03等含钆纳米粒已经被报道对肿瘤造影有更好的效果。在这些纳米粒中，以Gd203为核心的纳米粒因其她豫率最闻而受到广泛关注。礼基纳米粒MRI造影剂显示出前所未有的优点，如对比度的增强、敏感度的提高、诊断成像时间的延长等。尽管钆基纳米粒造影剂通过EPR效应增加了肿瘤区域的摄入，但这种被动靶向导致纳米粒的摄入是有限的。增强摄入的另一个方法是通过将靶向基团如叶酸、抗体或小分子肽链接到造影剂上，这种靶向的造影剂能特异性地识别肿瘤组织表面的受体，从而增加纳米粒在肿瘤区域的摄入，且增加在肿瘤的停留时间，特别适用于微小病灶和肿瘤边界的诊断。但迄今为止，尚未有文献报道用靶体修饰的6(^03纳米粒用于脑胶质瘤的造影研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种氧化钆靶向磁共振造影剂。本专利技术的又一目的在于提供一种制备上述氧化钆靶向磁共振造影剂的方法。为实现上述目的，本专利技术提供的氧化钆靶向磁共振造影剂，为叶酸修饰的聚乙二醇化的Gd203,表达为FA-PEG-Gd203，透射电镜下显示为近球形的粒状；通过下述方法得到:1)制备油酸包裹的Gd203:将油酸和油胺按质量比1: 1地溶于乙酰丙酮钆后加入苄醚内，于80-100°C真空状态下搅拌去除水分和空气，然后充入氮气，溶液加热到260-290°C ;反应结束冷却到室温后，用乙醇沉淀，离心后收集沉淀得到油酸包裹的Gd203，分散到正己烷待用；2)制备水溶性硅烷羧酸_Gd203纳米粒:油酸包裹的Gd203和乙酸加入到甲苯中混合后超声，加入N-(三甲氧基硅丙基)乙二胺三乙酸钠盐水溶液于50-70°C下搅拌，收集并洗涤沉淀，将沉淀分散在水中，用纤维透析袋透析，冷冻干燥得到水溶性硅烷羧酸_Gd203纳米粒，表达为TETT-Gd203粉末；3)制备 FA-PEG-Gd203:将TETT-Gd203分散到水中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基_3_ (3_ 二甲基氨丙基)_碳化二亚胺活化，加入NH2-PEG-FA，调节溶液的pH值7-8，室温搅拌后加入nh2-peg-cooh以饱和剩余的羧基，室温搅拌，反应液用纤维透析袋除去多余的反应物，冷冻干燥后得到淡绿色FA-PEG-Gd203粉末。所述的氧化钆靶向磁共振造影剂，其中，FA-PEG-Gd203透射电镜下显示为近球形6nm的纳米粒，水合粒径130 nm。本专利技术的制备上述氧化钆靶向磁共振造影剂的方法:1)制备油酸包裹的Gd203: 将油酸和油胺按 质量比1: 1地溶于乙酰丙酮钆后加入苄醚内，于80-100°C真空状态下搅拌去除水分和空气，然后充入氮气，溶液加热到260-290°C ;反应结束冷却到室温后，用乙醇沉淀，离心后收集沉淀得到油酸包裹的Gd203，分散到正己烷待用；2)制备水溶性硅烷羧酸_Gd203纳米粒:油酸包裹的Gd203和乙酸加入到甲苯中混合后超声，加入N-(三甲氧基硅丙基)乙二胺三乙酸钠盐水溶液于50-70°C下搅拌，收集并洗涤沉淀，将沉淀分散在水中，用纤维透析袋透析，冷冻干燥得到水溶性硅烷羧酸_Gd203纳米粒，表达为TETT-Gd203粉末；3)制备 FA-PEG-Gd203:将TETT-Gd203分散到水中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和1_乙基_3_ (3_ 二甲基氨丙基)_碳化二亚胺活化，加入NH2-PEG-FA，调节溶液的pH值7-8，室温搅拌后加入nh2-peg-cooh以饱和剩余的羧基，室温搅拌，反应液用纤维透析袋除去多余的反应物，冷冻干燥后得到FA-PEG-Gd203粉末。所述的方法，其中，步骤1中各试剂的加入比例为:油酸和油胺的质量比1: 1，乙酰丙酮钆为2mmol，苄醚为20mL。所述的方法，其中，步骤2中各试剂的加入比例为:油酸包裹的Gd203为lOOmg，乙酸为60 μ L，甲苯为60mL，N-(三甲氧基硅丙基)乙二胺三乙酸钠盐水溶液为1.2mL，透析采用截留量为1000的纤维透析袋。所述的方法，其中，步骤3中各试剂的加入比例为:TETT-Gd203为lOOmg分散到10mL水中，N-羟基琥珀酰亚胺为29mg，l-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺为2311^，NH2-PEG-FA为150mg，NH2-PEG-C00H为60mg，透析采用截留量为3500的纤维透析袋。本专利技术的氧化钆靶向磁共振造影剂，用于微小胶质瘤的对比增强及边界确定。PEG用来增加纳米粒在血液中的循环时间和水分散性。获得的目标造影剂FA-PEG-Gd203纳米粒，通过投射电镜(TEM)、傅里叶红外变换光谱(FTIR)，X射线衍射光谱(XRD)以及电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)进行表征。结果表明，Gd203核的粒径约在2至4nm之间，且具有高度结晶性。目标造影剂FA-PEG-Gd203具有高度水分散性和稳定性。制备的FA-PEG-Gd203弛豫性能为4.48，高于临床上使用的Gd离子螯合物。造影剂在体内外的毒性评估表明FA-PEG-Gd203纳米粒具有良好的生物相容。表明FA-PEG-Gd203可用于脑胶质瘤MRI的祀向造影剂。【附图说明】图1 是本专利技术中⑷ 0A-Gd203，⑶ TETT_Gd203，(C) PEG_Gd203 和(D) FA-PEG_Gd203 纳米粒的TEM图像。插图是0A-Gd203纳米粒的HRTEM。图2是本专利技术中合成后和加热到600°C处理后的纳米粒干粉0A-Gd203的XRD (X光衍射图谱)图3是本专利技术中氧化钆靶向磁共振造影剂傅里叶红外(FTIR)谱图。图4是本专利技术中氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种氧化钆靶向磁共振造影剂，为叶酸修饰的聚乙二醇化的Gd2O3，表达为FA?PEG?Gd2O3，透射电镜下显示为近球形的粒状；通过下述方法得到：1)制备油酸包裹的Gd2O3：将油酸和油胺按质量比1∶1地溶于乙酰丙酮钆后加入苄醚内，于80?100℃真空状态下搅拌去除水分和空气，然后充入氮气，溶液加热到260?290℃；反应结束冷却到室温后，用乙醇沉淀，离心后收集沉淀得到油酸包裹的Gd2O3，分散到正己烷待用；2)制备水溶性硅烷羧酸?Gd2O3纳米粒：油酸包裹的Gd2O3和乙酸加入到甲苯中混合后超声，加入N?(三甲氧基硅丙基)乙二胺三乙酸钠盐水溶液于50?70℃下搅拌，收集并洗涤沉淀，将沉淀分散在水中，用纤维透析袋透析，冷冻干燥得到水溶性硅烷羧酸?Gd2O3纳米粒，表达为TETT?Gd2O3粉末；3)制备FA?PEG?Gd2O3：将TETT?Gd2O3分散到水中，加入N?羟基琥珀酰亚胺和1?乙基?3?(3?二甲基氨丙基)?碳化二亚胺活化，加入NH2?PEG?FA，调节溶液的pH值7?8，室温搅拌后加入NH2?PEG?COOH以饱和剩余的羧基，室温搅拌，反应液用纤维透析袋除去多余的反应物，冷冻干燥后得到FA?PEG?Gd2O3粉末。...
【技术特征摘要】
1.一种氧化钆靶向磁共振造影剂，为叶酸修饰的聚乙二醇化的Gd203，表达为FA-PEG-Gd203,透射电镜下显示为近球形的粒状；通过下述方法得到:1)制备油酸包裹的Gd203: 将油酸和油胺按质量比1: 1地溶于乙酰丙酮钆后加入苄醚内，于80-100°C真空状态下搅拌去除水分和空气，然后充入氮气，溶液加热到260-290°C ;反应结束冷却到室温后，用乙醇沉淀，离心后收集沉淀得到油酸包裹的Gd203，分散到正己烷待用；2)制备水溶性硅烷羧酸_Gd203纳米粒:油酸包裹的Gd203和乙酸加入到甲苯中混合后超声，加入N-(三甲氧基硅丙基)乙二胺三乙酸钠盐水溶液于50-70°C下搅拌，收集并洗涤沉淀，将沉淀分散在水中，用纤维透析袋透析，冷冻干燥得到水溶性硅烷羧酸_Gd203纳米粒，表达为TETT-Gd203粉末；3)制备FA-PEG-Gd203:将TETT-Gd203分散到水中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-3- (3- 二甲基氨丙基)-碳化二亚胺活化，加入NH2-PEG-FA，调节溶液的pH值7-8，室温搅拌后加入NH2-PEG-COOH以饱和剩余的羧基，室温搅拌，反应液用纤维透析袋除去多余的反应物，冷冻干燥后得到FA-PEG-Gd203粉末。2.根据权利要求1所述的氧化钆靶向磁共振造影剂，其中，FA-PEG-Gd203透射电镜下显示为近球形6nm的纳米粒，水合粒径130nm。3.制备权利要求1所述氧化钆靶向磁共振造影剂的方法:1)制备油酸包裹的Gd203:将油酸和油胺按质量比1: 1地溶于乙酰丙酮钆后加入苄醚内，于80-100°C真空状态下搅拌去除水分和空气，然后充入氮气，溶液加热到260-290°C ;反应结束冷却到室温后，...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐群渊，叶玲，王昊，李帅，肖宁，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：
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