一种组合物在制备抗癫痫药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种1,6-二磷酸果糖钠盐、果糖和/或冰片组合物在制备抗癫痫药物中的应用，所述组合物由1,6-二磷酸果糖钠盐和果糖组合或由1,6-二磷酸果糖钠盐和冰片组合或由1,6-二磷酸果糖钠、果糖和冰片的组合。本发明专利技术组合物可提高1，6-二磷酸果糖在体内的稳定性，从而较长时间维持脑内高水平的1,6-二磷酸果糖，使1,6-二磷酸果糖钠盐可较长时间发挥抗癫痫药效。发明专利技术尤其采用咀嚼片、口崩片和分散片作为组合物的抗癫痫药物的剂型，均能在口腔粘膜直接吸收，避免肝脏首过效应，可进一步增加脑中1,6-二磷酸果糖水平，从而可进一步提高药物的抗癫痫药效。

【技术实现步骤摘要】
一种组合物在制备抗癫痫药物中的应用
本专利技术属医药领域，涉及一种含1，6- 二磷酸果糖钠盐、果糖和冰片的组合物在制备抗癫痫药物中的应用。在此组合物中，1，6- 二磷酸果糖钠盐(或称果糖二磷酸钠)为主药，其药效活性部分为1，6-二磷酸果糖，果糖可提高主药1，6-二磷酸果糖在体内的稳定性从而维持较长时间的高水平血药浓度，随之可相应地提高脑内的1，6- 二磷酸果糖水平，而可促进血脑屏障开放的冰片能促进血液中1，6-二磷酸果糖进入脑内，从而进一步提高脑内1，6_ 二磷酸果糖水平。可见，果糖和冰片能通过不同机制提高脑内1，6_ 二磷酸果糖水平，二者联合对促进主药1，6- 二磷酸果糖进入脑内相得益彰，从而进一步增强主药I，6- 二磷酸果糖钠的治疗癫痫的药效。
技术介绍
癫痫是一种常见的反复发作的世界性疑难疾病。据世界卫生组织最新统计，全世界范围内大约有五千万人为癫痫病患者。常用的抗癫痫药物按照结构可分为六类:①乙内酰脲类，如苯妥英钠等；②巴比妥类，如苯巴比妥、扑米酮等；③亚芪胺类，如卡马西平等；④琥珀酰亚胺类，如乙琥胺等侧链脂肪酸类:丙戊酸钠等；⑥苯二氮卓类:地西泮、氯硝西泮等。现有的抗癫痫药物主要是通过抑制癫痫病灶的异常放电达到控制或抑制癫痫发作的目的。由于这种电活动抑制作用也影响正常神经细胞的电活动，所以现有的抗癫痫药物多有严重的不良反应和副作用，比如认识损害，情绪变化和神经内分泌紊乱等。癫痫是一种慢性疾病，通常需要长时期用药，这样毒副作用就更为突出了。特别的是，癫痫患者常常表现为智力水平的降低，现有抗癫痫药物的认知毒性对癫痫患者特别是青少年患者无疑是雪上加霜。因此，临床上需要疗效好、毒副作用小和作用机制独特的新型抗癫痫药物。1，6_ 二磷酸果糖是存在于体内的糖代谢中间产物，外源性的1，6_ 二磷酸果糖临床用于冠心病心绞痛、急性心肌梗死、心力衰竭和心律失常等的辅助治疗。中国专利(CN1309968A)基于一个急 性癫痫模型公开了果糖二磷酸镁盐在制备治疗癫痫药物中的应用。由于专利CN1309968A使用的是一种急性癫痫动物模型并仅观测了给果糖二磷酸镁盐一次的抗癫痫药效，因此就无法知道多次给药后可能存在的药效变化。众所周知，癫痫是一种慢性疾病，通常需要长期给药治疗。本专利发现，在慢性癫痫模型中，多次给予1，6-二磷酸果糖钠盐后其抗癫痫药效逐渐减低，特别是高剂量组药效可以完全消失。可见，对于癫痫这样的慢性疾病来说，要发挥1，6-二磷酸果糖钠盐或其它盐类治疗癫痫的临床药用价值就必须克服这种随给药次数增加药效随之降低的严重缺陷。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种1，6- 二磷酸果糖钠盐、果糖和/或冰片组合物在制备抗癫痫药物中的应用。所述的抗癫痫是指防治癫痫发作和癫痫相关症状包括癫痫患者的学习记忆能力降低和精神行为障碍，以及与现有抗癫痫药物联合达到增强疗效降低毒副作用的目的。本专利技术的组合物由1，6-二磷酸果糖钠盐和果糖组合，或由1,6-二磷酸果糖钠盐和冰片组合，或由1，6- 二磷酸果糖钠、果糖和冰片的组合，本专利技术的1，6- 二磷酸果糖钠盐(8分子水)的用量选用10-500 mg/kg体重/天之间,优选用量20-300 mg/kg体重/天之间。果糖用量5-250 mg/kg体重/天之间,优先用量10-150 mg/kg体重/天之间。冰片用量0.01-10 mg/kg体重/天之间，优先用量0.1-0.9 mg/kg体重/天。在1，6-二磷酸果糖钠盐和果糖组合物中，1，6-二磷酸果糖钠盐与果糖比例为10:1至1:1之间，优先2:1。在1，6- 二磷酸果糖钠盐和冰片组合物中，1，6- 二磷酸果糖钠与冰片比率为:1:0.001 至 I:0.09，优先 I:0.01。在1，6_ 二磷酸果糖钠、果糖和冰片的组合物中，三者比例为:1，6_ 二磷酸果糖钠盐:果糖:冰片=1:0.2-1:0.001-0.09，优先比例为:1:0.5:0.01。特别需要指出的是，本专利技术公开的1，6- 二磷酸果糖和果糖和/或冰片组合物在制备抗癫痫药物中的应用可以克服1，6- 二磷酸果糖或其盐单独制成的抗癫痫药物的严重不足，大大提高其抗癫痫作用并改善癫痫动物的精神行为，从而可以提高1，6-二磷酸果糖及其盐在制备抗癫痫药物中的用途，可为临床提供一种新的抗癫痫药物。众所周知，癫痫是一种慢性疾病，治疗癫痫需要长期用药。显然，1，6-二磷酸果糖或其盐单独使用出现的随给药次数增加出现的抗癫痫药效降低的现象无疑会限制1，6- 二磷酸果糖治疗癫痫的临床使用价值。本专利技术通过果糖与1，6-二磷酸果糖钠盐联合使用来提高1，6-二磷酸果糖在体内的稳定性，从而较长时间维持脑内高水平的1，6-二磷酸果糖，因此使1，6-二磷酸果糖钠盐可较长时间发挥抗癫痫药效。此外，本专利技术通过使用冰片可从促进1，6-二磷酸果糖进入脑内的角度进一步升高脑内1，6-二磷酸果糖水平，从而进一步加强1,6-二磷酸果糖钠盐的抗癫痫药效。 综上所述，果糖和冰片可从不同角度增强1，6-二磷酸果糖钠盐的抗癫痫疗效。与1，6- 二磷酸果糖钠盐单独使用相比，1，6- 二磷酸果糖钠盐与果糖和/或冰片联合使用可产生更加显著和更加稳定的抗癫痫药效。更重要的是，果糖与1，6-二磷酸果糖钠盐联合使用可克服1，6- 二磷酸果糖单独使用时随给药次数增加而产生的药效降低现象。本领域技术人员应该理解果糖或冰片与1，6- 二磷酸果糖或其药学上可接受的盐混合物制备抗癫痫制剂也属于本专利技术要求保护的范围。本领域技术人员能够理解，1，6- 二磷酸果糖和其药学上可以接受的其它盐还包括这些化合物的水合物也属于本专利的保护范围。所述1，6-二磷酸果糖药学上可以接受的盐包括化合物带负电荷的部分，选用磷酸根，与正电荷的碱例如铵，或者碱土金属例如钠、钾、?丐、镁、猛、铜、银形成的一盐、二盐或者三盐。优先三钠盐。所述抗癫痫药物,包含治疗有效量的1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，果糖和/或冰片以及药学上可以接受的赋形剂或者载体。所述的治疗有效量，是指可对人和/或动物产生功能或者活性的且可被人和/或动物接受的量。所定义的药学上可接受的赋形剂或者载体，是指用于制备药物剂型的赋形剂或者载体，它们本身并不是必要的活性成分，且使用后没有毒性。所述的治疗有效量的1，6- 二磷酸果糖、其前药或者药学上可以接受的盐、果糖和/或冰片组合物可用于预防癫痫和治疗癫痫或者改善现有抗癫痫药物单一用药或者联合用药的疗效。本领域技术人员能够理解，在实际给药时的用量可高于或者低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物或者人)的“治疗有效量”和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病进程以及收治医生的判断等。本专利技术所述的药物可以是适合口服给药的剂型例如片剂或者胶囊，也可以是例如以无菌溶液、悬浮液或者乳液用于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)，也可以是例如以栓剂直肠给药。如没有特别说明，通常本专利技术所述的药物可以以常规方法使用本
已知的常规赋形剂或者载体制备。药学上可以接受的固体赋形剂或者载体包括:淀粉、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二醇、碳酸钙、藻酸、微晶纤维素、明胶；药学上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1,6?二磷酸果糖钠盐、果糖和/或冰片组合物在制备抗癫痫药物中的应用，其特征在于，组合物由1,6?二磷酸果糖钠盐和果糖组合，或由1,6?二磷酸果糖钠盐和冰片组合，或由1,6?二磷酸果糖钠、果糖和冰片的组合，当1,6?二磷酸果糖钠盐和果糖组合时，1,6?二磷酸果糖钠盐与果糖的比例为10:?1?至1:?1，当1,6?二磷酸果糖钠盐和冰片组合时，1,6?二磷酸果糖钠与冰片的比例为：1：0.001?至1：0.09，当1,6?二磷酸果糖钠、果糖和冰片组合时，1，6?二磷酸果糖钠盐：果糖：冰片的比例为：1：0.2?1：0.001?0.09。

【技术特征摘要】
1.一种1，6-二磷酸果糖钠盐、果糖和/或冰片组合物在制备抗癫痫药物中的应用，其特征在于，组合物由1，6_ 二磷酸果糖钠盐和果糖组合，或由1,6-二磷酸果糖钠盐和冰片组合，或由1，6-二磷酸果糖钠、果糖和冰片的组合，当1，6-二磷酸果糖钠盐和果糖组合时，1，6-二磷酸果糖钠盐与果糖的比例为10:1至1:1，当1，6_ 二磷酸果糖钠盐和冰片组合时，1,6-二磷酸果糖钠与冰片的比例为:1:0.001至1:0.09，当1,6-二磷酸果糖钠、果糖和冰片组合时，1，6-二磷酸果糖钠盐:果糖:冰片的比例为:1:0.2-1:0.001-0.09。2.根据权利要求1所述的一种1，6-二磷酸果糖钠盐、果糖和/或冰片组合物在制备抗癫痫...

【专利技术属性】
技术研发人员：连晓媛，张治针，唐焕宇，吴刚，郭欣，凌鹏，朱月，张宇奋，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：