一种合成虫草素的方法技术

本申请涉及生物制药领域，更具体而言涉及虫草素领域。具体而言，本发明专利技术提供了一种不涉及有毒性金属的合成虫草素的方法，包括利用3’位定点脱氧法从D-木糖得到虫草素的步骤。

【技术实现步骤摘要】

本申请涉及生物制药领域，更具体而言涉及虫草素。
技术介绍
虫草素(cordycepin)又称虫草菌素，是冬虫夏草和蛹虫草的主要活性成分，也是第一个从真菌中分离出的核苷类抗生素。虫草素的化学名称为3’ -脱氧腺苷(英文名3’ -deoxyadenosine),化学分子式为CltlH13N5O3,分子量为251.24。虫草素一般从蛹虫草中提取。现有技术中也有一些人工合成虫草素的方法(Hansske&Robins, TetrahedronLetters, 1985 ；Bazin&Chattopadhyaya, Synthesis,1985 ;Meier&Huynh_Dinh, Synlett,1991 ；Kumar et al., Nucleosides&Nucleotides, 1994)。现有的人工合成方法一般是利用腺苷或木糖作为原料。一种合成过程是通过乙溴酰和腺苷作用，然后是加氢还原及去除保护得到虫草素；另一种是通过对腺苷保护裸露3’位的羟基，然后通过自由基反应去除3’位羟基得到虫草素。合成反应中使用金属作为催化剂。现有的虫草素人工合成方法具有难以工业放大，收率低，使用的有毒性金属元素的化学残留高等缺点。因此，本领域中需要适合大规模生产并且克服或改进有毒性金属化学残留的虫草素合成方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种制备虫草素的方法，包括从D-木糖进行保护然后利用不涉及有毒性金属的方法脱3’位氧和在1’位加腺嘌呤步骤。或者，本专利技术可以表述为:利用D-木糖和不涉及有毒性金属的方法用于制备虫草素的用途。在一个实施方案中，在本专利技术的方法的从D-木糖脱3’位氧的步骤之前包括保护1’ _、2’ -和5’ -OH中一个或多个OH基的步骤，优选保护上述3个OH基。在一个更具体的方案中，1'-和2’-0H被保护，例如通过二甲基亚砜中依次用浓硫酸和苯甲醛处理，形成1，2-0-苯甲基- a -D-呋喃木糖。使用苯甲醛有效的将1，2领位的两个羟基进行保护，同时促使β型的呋喃木糖向α型的呋喃木糖，简单、经济、快捷。在另一个实施方案中，5’ -OH被保护，例如通过与苯甲酰氯反应，加上Bz基团。在最优选的实施例中，1’ -、2’ -和5’ -OH都被保护，例如通过在丙酮中依次用H2S04、Na2C03处理，形成1，2-0-异亚丙基-a -D-呋喃木糖，以及与苯甲酰氯反应，加上Bz基团。苯甲酰氯特异的和伯醇作用形成1，2-0_异亚丙基-5-苯甲酰基-α-D-呋喃木糖，避免了 3’ -OH的苯甲酰修饰。1’ _、2’ -和5’ -OH的保护使得3’ -0H裸露以便于加入S-甲基二硫代羰基进行后续的自由基反应在3’位脱氧。如果1’ _、2’ -和5’ -OH中一个或多个OH基被保护，在本专利技术的方法的后续步骤中有脱保护的步骤。例如，对于1’ -和2’ -OH通过在二甲基亚砜中依次用硫酸、苯甲醛处理的保护，在I’ -和2’ -O上连接苯甲基，然后在I’位上去苯甲醛，连上乙酸根后在I’ -C上形成缩醛，缩醛特异的和腺嘌呤进行取代反应在I’ -位加腺嘌呤同时去除乙酸根。在此步反应中2’-乙酸根不反应。在优选的实施方案中，所述腺嘌呤的6位的氨基被保护，优选被苯甲酰基保护。苯甲酰基保护的目的是避免6位的氨基和1，2-0_异亚丙基-5-苯甲酰基-a -D-呋喃木糖优先进行取代反应形成杂质产物。6位的氨基用苯甲酰基保护的腺嘌呤可以通过购买获得，也可以通过现有技术中已知的方法制备。将腺嘌呤的6位氨基用苯甲酰基保护的方法是本领域中已知的方法，可以参见 Adamska et al.Nucleosides, Nucleotides&Nucleic Acids, 2012 ；Katritzky etal.，Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I:Organic&BioorganicChemistry,1987。再例如，对于5’-OH通过与苯甲酰氯反应的保护，通过与NH3.H2O反应进行脱保护。在一个实施方案中，从D-木糖脱3’位氧通过以下方式实现:加入S-甲基二硫代碳基，然后脱去-甲基二硫代碳基。此反应中利用三甲基硼烷和空气去除3’ -咪唑基-硫代羰基氧基。所有的反应不需要使用有毒性金属，绿色环保。在一个更具体的实施方案中，本专利技术提供了，包括如下步骤:I)从D-木糖(化合物2)得到I，2-0-苯甲基-a-D-呋喃木糖(化合物3)，例如，该步骤可以通过如下方式实现:将D-木糖(化合物2)在二甲基亚砜中依次经硫酸和苯甲醛处理；2)从步骤I)得到的I，2_0_苯甲基_a_D_咲喃木糖(化合物3)得到5_0_乙酸-1，2-0-苯甲基-a-D-呋喃木糖(化合物4),例如,该步骤可以通过如下方式实现:使步骤I)得到的1，2-0-苯甲基-a-D-呋喃木糖(化合物3)与乙酰氯反应；3)从步骤2)得到的5-0-乙酰-1，2-0-苯甲基-a_D_呋喃木糖(化合物4)得到I，2-0-苯甲基-3-0- (S-甲基二硫碳基)-5-0-乙酰-a-D-呋喃木糖(化合物5)，例如，该步骤可以通过如下方式实现:使步骤2)得到的I，2-0-苯甲基-5-0-乙酰-a-D-呋喃木糖(化合物4)先与二硫化碳在碱性下反应再加入碘代甲烷；4)使步骤3)得到的I，2-0-苯甲基-3-0- (S-甲基二硫碳基)_5_0-乙酰-a_D_呋喃木糖(化合物5)与三甲基硼烷和空气反应，3’位定点脱氧得到化合物6 ;5)使步骤4)得到的化合物6与乙酸酐和吡啶反应，得到化合物7 ；6)使步骤5)得到的化合物7与N6-乙酰基腺嘌呤反应，得到化合物9 ；7)使步骤6)得到的化合物9与NH3.H2O反应，得到虫草素。本专利技术利用将保护的五碳糖在无有毒性金属催化下进行3’位脱氧然后在1，位加碱基结合的方法合成虫草素，便捷环保，产率较高，易于放大。相对现有的虫草素人工合成方法，本专利技术的方法工艺简单、可行性高，是可以工业放大，收率高的有效合成虫草 素的方法。【附图说明】图1.制备虫草素的路径。【具体实施方式】实施例作为非限制性实例，提供了如下的从D-木糖开始制备制备虫草素的实施例。I)从D-木糖⑵得到1，2-0-苯甲基-a-D-呋喃木糖(3)；将D-木糖⑵(10克，66.7毫摩尔)悬浮在加有浓硫酸(10毫升，184毫摩尔)的100毫升二甲基亚砜中；然后在上述反映混合物中小心加入苯甲醛(1.1个当量)。滴加完毕，反映混合物在室温继续搅拌反应4小时.反应结束后，将反应混合物过滤，滤饼用丙酮(40毫升x2)洗涤，合并有机相，在低于35度条件下浓缩，得到浅黄色油状物(20g).将油状物在层析硅胶柱(填充物为300~400目柱层层析硅胶，购自青岛海洋，批号:0130130型号:规格3。后文中过柱纯化均用此硅胶柱)上进行纯化(石油醚:乙酸乙酯=1:1-2:1)，得到纯度大于97%的无色针状晶体(llg，87%收率)。2)从1，2-0-苯甲基-a-D-呋喃木糖(3)合成5_0_乙酰_1，2_0_苯甲基-a_D_呋喃木糖⑷；将1，2-0-苯甲基-a-D-呋喃木糖(3) (15g，57.9毫摩尔)溶于吡啶(17毫本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术提供了一种无有毒性金属催化下制备虫草素的方法。

【技术特征摘要】
1.本发明提供了一种无有毒性金属催化下制备虫草素的方法。2.权利要求1的方法，其中在从D-木糖脱3’位氧的步骤之前包括保护I’_、2’ -和5’ -OH中一个或多个OH基的步骤，以及后续脱去所述保护的步骤。3.权利要求2的方法，其中保护-和2’-0H是形成I，2-0-苯甲基-a-D-呋喃木糖，保护5’ -OH是在O上加乙酰基团。4.权利要求3的方法，其中在I’-和2’ -形成I，2-0-苯甲基-a-D-呋喃木糖通过在二甲基亚砜中依次用硫酸和苯甲醛处理实现，在5’ -O上加乙酰基基团形成1，2-0-苯甲基-5-乙酰基-a-D-呋喃木糖通过与乙酰氯反应实现。5.权利要求3或4的方法，所述脱保护的步骤是:对于1，2-0_苯甲基-5-乙酰基-a-D-呋喃木糖，通过与乙酸酐和4- ...

【专利技术属性】
技术研发人员：万为，张范，
申请(专利权)人：武汉佰福泰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：