胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物及其制备方法，所述以口服或注射形式用药的药物组合物具有增强的溶解度和生物可利用度。本发明专利技术还提供了一种方法，其利用所公开的药物组合物治疗和预防逆转录酶病毒如人免疫缺陷，尤其HIV-1，和分支杆菌病，尤其哺乳动物特别是人的肺结核感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及，该种药物组合物具有增强了的溶解性和生物利用度。尤其涉及口服或注射用的胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物。本专利技术进一步公开了一种采用所公开的组合物来治疗和预防哺乳动物，尤其是人，的逆转录酶病毒疾病和分支杆菌感染的方法。
技术介绍
由于传染性疾病的个案增加，有必要不断努力发展新的药物来治疗和防治这些疾病。在这些传染病中，人免疫缺陷病毒(HIV)和肺结核(TB)是主要的致死病。在此参考的美国专利US5591770，5859049和6268393中描述了胡桐素，胡桐素衍生物和类似物是一组抗病毒化合物，在胡桐素中，胡桐素A用于抑制逆转录酶病毒的生长和复制，尤其但不限于HIV型I (HIV-1)。已经证实胡桐素及其类似物也具有很好的抗分支杆菌活动的作用，尤其抗分支杆菌肺结核。如果将胡桐素A以油基赋形剂配制的含100mg(+)-胡桐素A软凝胶胶囊的形式(Terri Creagh 等，抗微生物制剂和化疗(Antimicrobial Agents and Chemotherapy),2001年5月，1379-1386页)或以芝麻油基赋形剂配制的包含IOOmg(+)-胡桐素A的半透明软凝胶胶囊形式(Eiznhamer 等，HIV 临床实验(HIV Clin Trials), 2002 ；3(6) =435-450)摄入，两种配方都显示出不足 的生物利用度。另外，上述研究也报道了所研究的药物动力学参数的广泛物间变异性。我们惊奇地发现胡桐素的生物利用度可通过提高胡桐素的水溶性来大大提高，要实现此目的，可通过使胡桐素和至少一种溶解度提高剂和至少一种表面活性剂结合配制。在许多方面，本专利技术的组合物显然不同于Creagh和Eiznhamer所给的方法。首先，本专利技术提供的药物组合物具有增强的水溶性和生物利用度，其在上述研究中并未公开。因此，本专利技术不同于现有研究的配方，原因在于现有研究没有报道和克服胡桐素的低生物利用度问题。第二，上述研究的配方中没有公开或识别出任何包含胡桐素，溶解度提高剂和具有提高胡桐素水溶性和生物利用度的表面活性剂的药物组合物，这种药物组合物相对于上述研究的配方也并非显易而见。因此，具有提高生物利用度的胡桐素的新配方有利于降低口服和注射胡桐素时生物利用度的个体内和个体间的变异。而且，市场需要一种用来服用，尤其是口服或注射胡桐素的药物组合物，这种药物组合物也具有益作用，其具有增强的生物利用度，从而减小与使用胡桐素作为药物带来的副作用，如头痛，恶心，打嗝，头晕和肝中毒，并进一步提高胡桐素组合物的治疗功效。
技术实现思路
最广义而言，本专利技术主要目的在于提供一种药物组合物，其包括:a.一种胡桐素或多种胡桐素的混合物；b.一种或多种溶解度提高剂；和c.一种或多种表面活性剂。本专利技术另一方面提供用于口服或注射的具有增强溶解度和生物利用度的药物组合物，以Cmax计算，所述组合物能够提高胡桐素的口服或注射生物利用度至少30%，以AUG(0_24)计算，胡桐素增加至少20%。本专利技术另一目的是提供液体、半固体或固体形式的药物组合物。另一方面，提供了包含胡桐素并以软胶囊、硬胶囊、片剂、注射剂、口服液、颗粒剂或药丸形式作为一个单位剂量的药物组合物。本专利技术另外提供了一种制备本专利技术第一个目的所述药物组合物的方法。本专利技术进一步提供了一种通过口服或注射途径摄入所述组合物进而输送所述药物组合物的方法。另外本专利技术提供了 制备药剂时所述药物组合物的用途，其用于治疗和防治逆转录酶病毒疾病特别是HIV-1和分支杆菌疾病特别是哺乳动物，尤其是人类的肺结核。可以理解，前述的一般说明只具示范性和说明性，旨在解释本专利技术的权利要求。本专利技术的进一步目的，优势，新颖的特点，和优选的实施例可通过下面的详细说明和例子更明显地表现出来。附图说明表I所示为胡桐素A的溶解度值。表2所示为在鼠口服胡桐素A后胡桐素A的AUCch24值。表3所示为在鼠肌内注射胡桐素A后胡桐素A的AUCch24值。图1所示为口服本专利技术药物组合物后与控制化合物(对比实施例A)对比时，鼠中胡桐素A的血浆/血清浓度-时间曲线(实施例1和2)。图2所示为肌内注射本专利技术药物组合物后与控制化合物(对比实施例A)对比时，鼠中胡桐素A的血浆/血清浓度-时间曲线(实施例3)。具体实施例方式本专利技术涉及胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物，及其制备方法。在此，所用的下列术语分别表示:“药物组合物”可理解为被限定的组合物，其独立的组分或成分本身是药物可接受的，用于给哺乳动物，尤其人，输送规定剂量的胡桐素。“药物可接受”是指具有足够低的毒性，可根据需要的分量在组合物中使用。“水溶解性”或“溶解性”是指约37°C的纯水中测得的胡桐素溶解度，除非有特别说明。“肠胃外投”一般是指注射给药，而非肠内给药，外部给药和静脉给药，其包括但不限于肌内，胸内，皮内，腹膜内和皮下注射。“生物利用度”是指口服或注射后到达血液循环的生物活性化合物的量。“口服生物利用度”是指单次口服后血浆吸收的胡桐素总量。“注射生物利用度”是指单次注射如肌内注射后血浆吸收的胡桐素总量。本专利技术公开了一种提高胡桐素口服或注射生物利用度的方法，尤其，本专利技术涉及药物组合物，其具有增强溶解度和生物利用度，有利于胡桐素的口服或注射。我们发现，如果胡桐素和一种或多种溶解度提高剂和一种或多种表面活性剂结合，可得到具有增强溶解性的组合物。本专利技术的基础在于我们发现通过将胡桐素和一种或多种溶解度提高剂以及一种或多种表面活性剂结合，便可提高胡桐素的口服或注射生物利用度。可以理解的是本专利技术公开的药物组合物不仅仅是混合物，其性质不同于各成分性质的总和。在不侑于这个或其他的理论限制下，本专利技术的溶解度提高剂帮助提高胡桐素的溶解度，而表面活性剂帮助提高组合物的润湿性或可分散性。这种新型的组合物使胡桐素的溶解度和生物可利用度增强，使药物与胃肠液接触后吸收得更好。胡桐素的生物可利用度可通过测量口服或注射(例如肌内或皮下)本专利技术的药物组合物的胡桐素后一定时间内主体中全部胡桐素的浓度获得。所述生物利用度通过下面的参数表示:血浓度曲线下的面积(AUC)，和/或血浓度最大值的峰值(Cmax),两个参数都是本领域公知的。在此术语“主体”代表动物，优选哺乳动物，包括鼠或人，是治疗，观察或实验的目标。AUC代表给主体口服或注射本专利技术的药物组合物后一定时间胡桐素的血浆浓度(ng/ml)曲线下的面 积。“AUCQ_24”表示时间从0-24小时的浓度时间曲线下的面积。Cmax表示给主体口服或注射(例如肌内或皮下)本专利技术的药物组合物后胡桐素的最大血浆浓度。在此除非特别指出，与胡桐素的溶解度相关的术语“增强”或“增强的”表示:与根据对照组合物制作的组合物中胡桐素的溶解度(对比实施例A)相比，本专利技术组合物中同一种胡桐素拥有更高的溶解度。尤其，术语“增强”或“增强的^示使用本专利技术药物组合物时，胡桐素的溶解度相比对照组合物(对比实施例A)中同一胡桐素的溶解度提高至少20%。在此，如对比实施例A中术语“对照组合物”是指仅包括胡桐素A和芝麻油的组合物，不包括表面活性剂。增强的胡桐素生物利用度可通过胡桐素的AUCch24和/或Cmax的增加来表示。在本专利技术一实施例中，所谓包括胡桐素的药物组合物的“增强的生物利用度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭宜零，扎利赫·克里斯廷·阿卜杜拉，
申请(专利权)人：克劳研究有限公司，
类型：
国别省市：