一种治疗高血压的药物组合物。本发明专利技术涉及一种含盐酸乐卡地平和马来酸依那普利的药物组合物，包含治疗剂量的药物盐酸乐卡地平和马来酸依那普利，以及适量的油、表面活性剂和助表面活性剂。提供了其可制备的剂型，特别是硬胶囊、软胶囊。该药物组合物提高了难溶型药物盐酸乐卡地平的溶解度，同时增强了马来酸依那普利的稳定性，适用于高血压的治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，涉及盐酸乐卡地平和马来酸依那普利联合用于治疗高血压的药物组合物。提供了其可制备的剂型，特别是硬胶囊、软胶囊。
技术介绍
依那普利是血管紧张素转换酶抑制剂，其乙酯部分在肝内被迅速分解，转化为它的有效代谢物-依那普利拉而发挥降压作用。依那普利拉抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素II的含量，造成全身血管舒张，引起降压。对II肾型高血压、I肾型高血压以及自发性高血压大鼠模型均有明显降压作用。乐卡地平为第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙离子通道的钙离子内流，扩张外周血管而降低血压。乐卡地平被吸收后，可迅速的从血浆中转移至血管壁，进入细胞膜脂质双层，并在脂质双层中聚集，接近钙离子通道受体；同时，其从细胞膜解离和流脱速度非常缓慢，而有持久的临床降压作用。乐卡地 平和依那普利联合用药的原理为钙拮抗剂(CBB)与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)合用。目前国内外已有将其二者合用，发挥更高效降压作用的专利报道。如专利申请US2003/0180355阐述了将乐卡地平和依那普利联合用药，临床治疗高血压的计量关系；CN101766607公开了依那普利和乐卡地平联合用药的片剂和胶囊剂；CN101836982也公开了此种联合用药治疗高血压的药用组合物。通过大量专利、文献的研究发现，对乐卡地平、依那普利药用组合物的研究多为固体制剂，如片剂、胶囊等，对其液体制剂的研究甚少。再根据药物自身特点一马来酸依那普利的稳定性较差，易发生水解和脱水降解反应；盐酸乐卡地平亲酯性较高，在近似于胃肠环境的pH rs的介质中几乎不溶，以至吸收缓慢、起效慢一特别是乐卡地平的体内吸收问题，直接影响了二者联合用药起效的速度。所以，针对这些问题，寻找二者联合用药的新形式是十分必要的。
技术实现思路
为了改进盐酸乐卡地平溶解性差、吸收缓慢的特点，并增强马来酸依那普利的稳定性，本专利技术提供了一种盐酸乐卡地平和马来酸依那普利联合用药的药物组合物及其制备方法，该药物组合物可用于治疗高血压。具体地，该药物组合物含盐酸乐卡地平、马来酸依那普利、油相、表面活性剂、助表面活性剂。按重量百分比计算，各组分分别为: 盐酸乐卡地平:0.01% 10%，优选:0.05% 8% ； 马来酸依那普利:0.01% 10%，优选:0.05% 8% ； 油相:10% 90%，优选:20% 80% ； 表面活性剂:1% 80%，优选:3% 70% ； 助表面活性剂:19^80%，优选:3°/T70%。该药物组合物中，除遵循以上百分比外，还保证每单位制剂含治疗剂量的盐酸乐卡地平5mg 30mg,马来酸依那普利5mg 30mg。本专利技术所述的药物组合物，其中的油相可以是适用于药用的各种油，包含但不限于以下的一种或多种:植物油如蓖麻油、豆油、花生油、橄榄油，不饱和脂肪酸如油酸、油酸丁酯、油酸乙酯、亚油酸、亚油酸乙酯，肉豆蘧酸异丙酯(IPM)，含QfC18的中链和(或)长链脂肪酸三酰甘油。本文中所述的中链脂肪酸三酰甘油指具有C^C14的脂肪酸三酰甘油，如中链脂肪酸甘油一酯、中链脂肪酸甘油二酯、中链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种混合物，其中前二者统称为中链脂肪酸甘油部分酯，英文名为Medium chain PartialGlycerides。优选地可用中链脂肪酸三酰甘油(简称MCT、GTCC)。本专利技术中油相的组合优选油酸与豆油，其比例从1:8至8:1 ;油酸与亚油酸，其比例从3:1至1:3。本专利技术所述的药物组合物，其中的表面活性剂包含但不限于以下的一种或多种:吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、泊乐沙姆如F68、F108或F127、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯羟化蓖麻油、聚氧乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、磷脂、甘油单酸酯。本专利技术所述的药物组合物，其中的助表面活性剂包含但不限于以下的一种或多种:乙醇、丙二醇、二乙二醇单乙醚(Trancsutol)、异丙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇。该组合物可制备为软胶囊、溶液剂、冲剂、片剂、硬胶囊、滴剂、胶丸剂，优选制备为软胶囊、溶液剂。具体地，可先制备为药物组合物的原液，必要时，加入适当的稀释剂、粘合齐U、崩解剂、润滑剂等辅料，再按照常规的制剂原则和工艺，即制备为前述的剂型。药物组合物原液制备方法如下: 方法一: 1)将药物溶解于助表面活性剂中； 2)在40°C 80°C搅拌至药物完全溶解； 3)加入表面活性剂混合均匀； 4 )将内容物冷却至室温,加入油相形成均一、澄清油状液体。方法二: 1)将药物溶解于表面活性剂、助表面活性剂的混合物中； 2)在40°C 80°C搅拌至药物完全溶解； 3 )将内容物冷却至室温,加入油相形成均一、澄清油状液体。方法三: 1)将药物溶解于油、表面活性剂、助表面活性剂的混合物中； 2)在40°C 80°C搅拌至药物完全溶解； 3)冷却至室温，形成均一、澄清油状液体。本专利技术中所述的药物组合物采用了自微乳化释药系统(self-microemulsifyingdrug delivery systems, SMEDDS)的理念，即由油相、非离子表面活性剂和助表面活性剂形成各向同性、均一透明的溶液，该溶液接触水后能自发形成粒径〈5 的水包油型乳剂，当表面活性剂的量增大到一定程度(>40%)可形成粒径<100nm的微乳。已公开文献中对自微乳系统体内吸收机理的阐述为:自微乳化技术形成的乳剂粒径较小，具有较大的比表面积，能够提高难溶性药物的溶解度并改善药物的溶出度；乳剂中的表面活性剂能够增加细胞膜的流动性，提高膜的通透性，能促进药物吸收；形成的水包油乳滴具有较好的亲水性，易于通过肠腔粘膜上侧的水介质层，使药物能直接和胃肠道上皮细胞接触，促进药物吸收；表面活性剂对P-糖蛋白有一定的抑制作用，可使药物外排减少，促进药物吸收。本专利技术中所述的药物组合物可在水性介质中形成IOnnTl ii m的粒径,进一步通过控制表面活性剂的用量，使形成平均10nnT800nm的粒径,特别是形成平均10nnT600nm的粒径。此药物组合物遇水性介质，可以获得自乳化制剂，例如在胃和(或)肠液或者模拟胃和(或)肠液中，通过胃和(或)肠的生理蠕动可自身乳化，形成具有上述平均粒径的乳化微粒。综上，本专利技术的药物组合物，利用药物在油中的良好分散性，服用后可在消化道中自乳化，增强了药物的分散性和膜透过性，改进了盐酸乐卡地平溶解性差、吸收缓慢的特点；同时，药物在油相中储存，避免了马来酸依那普利的水解，增强了马来酸依那普利的稳定性。从而，本专利技术的药物组合物为治疗高血压提供了更好的选择形式。以下通过实施例和试验例继续对本专利技术进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本专利技术的范围内。具体实施例方式实施例1: 处方:权利要求1.一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于含盐酸乐卡地平、马来酸依那普利、油相、表面活性剂和助表面活性剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于每单位制剂含治疗剂量的盐酸乐卡地平5mg 30mg,马来酸依那普利5mg 30mg。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按重量百分本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于含盐酸乐卡地平、马来酸依那普利、油相、表面活性剂和助表面活性剂。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：贾春荣，胡洁，朱才华，
申请(专利权)人：重庆圣华曦药业股份有限公司，重庆圣华曦药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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