治疗剂976制造技术

本文披露了如本文所描述的式I的氮杂环丁烷基化合物、包含氮杂环丁烷基化合物的药物组合物、和使用氮杂环丁烷基化合物治疗或预防与黑色素聚集激素相关的疾病或病况的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式I的某些取代的(3-(4-(氨基甲基)苯氧基或苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮化合物，涉及制备这些化合物的方法，涉及它们在治疗与黑色素聚集激素相关的疾病或病况，例如肥胖、与肥胖相关的病况、焦虑和抑郁中的用途，并且涉及包含它们的药物组合物。
技术介绍
据认为黑色素聚集激素(MCH)的作用涉及到焦虑、抑郁、肥胖和与肥胖相关的病症。已经发现MCH是进食行为和能量平衡的主要调节者并且是353-氨基酸孤独G-蛋白-偶联-受体(GPCR)——称为SLC-1 (也称为GPR24)——的天然配体。SLC-1与促生长素抑制素受体是顺序地同源性的，并且经常被称为“黑色素聚集激素受体”(MCH受体类型1、MCH1受体或MCHRl )。在缺乏MCHl受体的小鼠中，不存在对MCH的增加的摄食应答，并且观察到消瘦显型，表明这种受体负责调节MCH的摄食作用。还已经显示，MCH受体拮抗剂阻断MCH的摄食作用，并且减轻饮食诱导的肥胖小鼠的体重&肥胖症。MCHl受体的分配和序列的保存表明人和啮齿类中这一受体的相似作用。因此，已经提出MCH受体拮抗剂作为对肥胖和以过分地进食和体重为特征的其它病症的治疗。出现的证据也表明MCHRl在调节情绪和压力中起作用。在中枢神经系统内，MCHRlmRNA和蛋白分配在不同的下丘脑核与边缘结构中，下丘脑核例如室旁核(PVN)和伏核壳(nucleus accumbens shell);边缘结构包括例如,海马、隔膜、扁桃体、蓝斑以及背缝神经核，据认为其全部牵涉到情绪和压力的调节中。已经报导将MCH引入内侧视前区会诱发焦虑，但是也已经报导了 MCH注射的相反的抗焦虑状效果。将MCH注射进入伏核壳(其中MCHRl是富含的)降低大鼠强迫游泳试验中的活动性，表明令其抑郁的效果。还已经报导MCHRl拮抗剂显示啮齿动物试验中抗抑郁和抗焦虑类效果，表明MCHRl在抑郁和焦虑中的作用。因此，认为MCH拮抗剂可能为无数人提供益处，可能减轻焦虑和抑郁并且用于治疗肥胖和与肥胖相关的病况。具有双环中心核的MCH受体拮抗剂披露在W02006/066173 (苯并噻唑核或苯并恶唑中心核)和US2005/0222161 (苯并咪唑核)中。我们的共同未决申请W02010/0125390披露了式I化合物权利要求1.式I的化合物2.如权利要求1中所述的式I的化合物，其中A表示O。3.如权利要求1中所述的式I的化合物，其由式II表示:4.如权利要求1中所述的式I的化合物，其由式IIA表示:5.根据权利要求1所述的式I的化合物，其由式III表示:6.根据权利要求1所述的式I的化合物，其由式IIIA表示:7.根据权利要求1所述的式I的化合物，其由式IIIB表示:8.根据权利要求1所述的式I的化合物，其由式IIIC表示:9.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物中的一个或更多个: (5-(4-氯代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮； (5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮； (5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮； (5-(4-氟代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮； (3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(三氟代甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1，`3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(3-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，`3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (3-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5- (4-甲氧基苯基)-1，`3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1`-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；` (5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪_1_基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮； (3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基_4_(吗啉代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮； (3-(2-甲基-4-(吗啉代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(2-甲基-4-(吗啉代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (5-(4-氯代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基_4_(吗啉代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮； (3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基_1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (( 二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5- (4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (( 二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1，`3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (5-(4-氯代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基_4_ (吡咯烷-1-基甲基)苯氧 基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮； (3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基_1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (( 二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； .1-(4-(4-(1-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷_3_基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮； .1- (4- (4-(1-(5- (4- 甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷_3_基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮； .1-(4-(4-(1-(5-(4-氯代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷_3_基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮； (3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮杂环丁烧-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (( 二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5- (4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(( 二甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SDM贝克曼维尼沃特，M弗雷登瓦尔，AC霍格纳，LAM约翰逊，RA祖德金斯，L李，BCI勒夫贝格，POS冯昂格，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：
国别省市：