p53-Mdm2拮抗剂制造技术

符合式I或式II的新型p53-Mdm2拮抗剂：，其中指出的取代基被限定，所述拮抗剂可用于治疗或预防癌症。特别地，化合物和它们的药物组合物可用于治疗复发的/顽固性的急性髓性和类淋巴白血病以及顽固性的慢性淋巴细胞性白血病/小细胞淋巴细胞性淋巴瘤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】p53-Mdm2拮抗剂相关专利申请的交叉引用本申请要求2010年9月8日提交的美国临时申请号61/381，038的权益，其通过引用全部并入。
技术介绍
转录因子p53和它的负调节物Mdm2之间的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)在目前的癌症药物发现中是主要目标。显示中断p53和Mdm2之间的相互作用恢复野生型p53活性并且驱动癌细胞选择性地进入程序性细胞死亡^在不同癌细胞系和动物模型中的小分子P53-Mdm2拮抗剂的许多研究支持了它们作为具有新型作用方式的可能抗癌剂的效用。尽管在文献中已经描述了数类小分子P53-Mdm2拮抗剂，但是仅一些化合物具有充分效能以及已在结构上表征。参见 Czarna, A.；Beck, B.；Srivastava, S.；Popowicz, G.Μ.；Wolf, S.；Huang, Y.；Bista, M.；Holak, T.A.；Domling, A.Angew.Chem.1nt.Ed.2010,49,5352-5356,和 Popowicz, G.M.；Domling, A.；Holak, T.A., Angew.Chem.1nt.Ed.2011, 50,2680-2688o由于其通常延伸的和相当平的界面，蛋白质-蛋白质相互作用拮抗剂被描述为小分子药物发现的挑战性目标。但是，P53和Mdm2之间的界面基于它的尺寸、凹度以及结合位点的疏水性易接受小分子进入。参见Fry，D.；Vassilev, L.J.Mol.Med.2005，83，955-963。尽管p53-Mdm2拮抗剂已经通过包括高效筛选(HTS)、计算HTS以及基于结构的设计的不同分析技术被发现，但是本专利技术人基于Ugi多组分反应使用基于网络的和基于结构的设计工具“ANCHOR.QUERY”，其引起新型有效的p53_Mdm2拮抗剂的发现和优化。
技术实现思路
本专利技术涉及P53_Mdm2复合物的新型小分子拮抗剂，该拮抗剂根据式I和II。依据一个实施方式，提供式I化合物，连同它们的立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐以及它们的酯。权利要求1.根据式I的化合物，2.根据权利要求1所述的化合物，其中Rb是氯、Ra是氢、-C(O) R’和-C (O) 0R’，并且Rc是氢。3.根据权利要求2所述的化合物，其中Ra是-C(O) 0R’。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R’是氢或乙基。5.根据权利要求2所述的化合物，其中Ra是-C(O) R’。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R’是-NH-(C1-C6)亚烷基-(C3-C14)杂芳基。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R’是8.根据权利要求5所述的化合物，其中R’是-(C3-C14)杂环亚烷基_N(R”)(R”’)。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R’是10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是吲哚。11.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是苄基。12.根据权利要求1所述的化合物，其选自下表:13.根据式II的化合物，14.根据权利要求13所述的化合物，其中R11是苄基，并且X是-(O)，并且R6是氢。15.根据权利要求13所述的化合物，其中R6是-(C1-C6)烷基。16.根据权利要求15所述的化合物，其中R6是甲基。17.根据权利要求13所述的化合物，其中R11是苄基，并且X是-NH-，并且R6是-(C1-C6)焼基。18.根据权利要求17所述的化合物，其中R6选自19.根据权利要求13所述的化合物，其中R7是异丁基。20.根据权利要求13所述的化合物，其选自下表:全文摘要符合式I或式II的新型p53-Mdm2拮抗剂，其中指出的取代基被限定，所述拮抗剂可用于治疗或预防癌症。特别地，化合物和它们的药物组合物可用于治疗复发的/顽固性的急性髓性和类淋巴白血病以及顽固性的慢性淋巴细胞性白血病/小细胞淋巴细胞性淋巴瘤。文档编号A61K31/405GK103201263SQ201180053400 公开日2013年7月10日 申请日期2011年9月8日 优先权日2010年9月8日专利技术者A·冬美灵 申请人:匹兹堡高等教育联邦体系大学本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·冬美灵，
申请(专利权)人：匹兹堡高等教育联邦体系大学，
类型：
国别省市：