眼用药物组合物,其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种眼用药物组合物、其制备方法及应用。该眼用药物组合物按重量百分含量计包括：0.1％-1.0％的加替沙星、0.1％-5.0％的凝胶基质、0.5％-8％的渗透压调节剂、0.01％-0.03％的抑菌剂、0.02％-0.5％的金属螯合剂、1％-10％的包合剂、90％-98％的注射用水，以及适量的pH调节剂。其通过加入凝胶基质，能够有效延长眼用药物组合物在眼部的滞留时间，使药物有足够的时间通过角膜达到眼内发挥作用，从而提高生物利用度，减少使用次数，提高患者顺应性，保证治疗的有效性。同时，通过加入适量的金属螯合剂作为稳定剂，协同加入适量的包合剂，成功的解决了加替沙星含水制剂稳定性差的问题。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种眼用药领域，具体涉及一种眼用药物组合物、其制备方法及应用。
技术介绍
加替沙星(Gatifloxacin)是第四代氟喹诺酮类药物，化学名为(±)_1_环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。因其通过8位引入甲氧基，有效降低了喹诺酮类药物常见的光毒性和细胞毒性；并具有广谱抗革兰阴性菌、阳性菌活性、非典型致病原和厌氧菌的抗菌性；在体内具有作用时间较长、组织转运较好、生物利用度高等药代动力学性质，广泛应用于呼吸道感染、泌尿系统、外科、皮肤科、妇科等。0.3 %加替沙星滴眼液于2004年3月获美国FDA批准在美国上市，其规格为0.3%，商品名ZYMAR，是第一种进入市场用于治疗眼部感染的第四代氟喹诺酮类药物，主要用于敏感菌株引起的细菌性结膜炎，又于同年7月在日本批准上市。2010年5月美国FDA批准0.5%加替沙星滴眼液在美国上市销售，商品名为ZYMAXID，规格为0.5%，为目前市场上浓度最高的加替沙星滴眼液，相比0.3%的加替沙星滴眼液减少了用药频率，增加了疗效。由于加替沙星抗菌谱广，抗菌活性强，临床疗效确切，是一种安全有效的抗生素，作为眼科用药，具有可观的疗效。但是，目前已有的加替沙星滴眼液仍然存在一些不足，例如: (I)、加替沙星的稳定性差，尤其是其含水制剂的稳定性更差，在受到温度与光照的影响时，其稳定性差表现的更为显著。(2)、根据眼部药代动力学研究表明，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，只有1% -10%的药物透过角膜到达眼内发挥作用，生物利用度不到10%，大约90%的药物随着泪液通过鼻泪管进入鼻腔和消化道最终进入被全身稀释，所以简单的通过增加给药次数来提高生物利用度，容易增加诱发不良反应和引发毒性的风险，并且频繁的给药给患者使用带来不便，降低患者的顺应性，最终影响治疗效果。此外，相关报道指出加替沙星眼用凝胶制备过程中，大多数采用表面活性剂，而抑菌剂或其他抗菌药物在表面活性剂溶液中往往被增溶而降低活性，在这种情况下必须通过增加用量或使用次数来达到治疗效果。抑菌剂在表面活性剂溶液中的溶解度越高，要求的抑菌浓度就越大。但是所有抑菌剂都具有一定毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低有效量。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种药物组合物，以提高加替沙星的用药稳定性、提高生物利用度。为此，在本专利技术的一种实施方式中，提供了一种眼用药物组合物，该眼用药物组合物按重量百分含量计包括:0.1%-1.0 %的加替沙星、0.1% -5.0 %的凝胶基质、0.5%-8%的渗透压调节剂、0.01% -0.03%的抑菌剂、0.02% -0.5%的金属螯合剂、I % -10%的包合齐[J、90 % -98 %的注射用水，以及适量的pH调节剂。本申请所提供的眼用药物组合物，通过加入凝胶基质，能够有效延长眼用药物组合物的在眼部滞留时间，使药物有足够的时间通过角膜到达眼内发挥作用，从而提高生物利用度，减少使用次数，提高患者顺应性，保证治疗的有效性。同时，通过加入适量的金属螯合剂作为稳定剂，协同加入适量的包合剂，成功的解决了加替沙星含水制剂稳定性差的问题。在本专利技术的一种优选的实施方式中，上述眼用药物组合物中凝胶基质包括至少两种不同水溶性的凝胶基质。通过采用两种或两种以上不同水溶性凝胶基质的协同制备形成的眼用药物组合物，能够更加有效地延长药物在眼部滞留时间，使药物有足够的时间通过角膜达到眼内发挥作用，从而提高生物利用度减少使用次数，提高患者顺应性，保证治疗的有效性。在本专利技术中所使用的凝胶基质包括但不限于卡波姆、玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆、壳聚糖和海藻酸钠中一种或多种混合物，优选采用卡波姆、玻璃酸钠、泊洛沙姆与壳聚糖一种或多种混合物，更优选采用卡波姆与玻璃酸钠的混合物，其重量比例为 1: 10-10: 1，优选 5:1-8:1。适宜浓度的卡波姆溶液在常温状态下为流动性较好的澄清透明液体，溶液粘度大，为凝胶状结构，可显著的增加眼用凝胶的滞留时间，提高生物利用度，同时卡波姆所形成的凝胶结构有一定的缓释作用，可延缓药物释放；玻璃酸钠主要增加眼用凝胶的生物粘附性，可能延长眼用凝胶在眼部的滞留时间。在本专利技术所使用的渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、硼酸、硼砂、葡萄糖、甘油和甘露醇中一种或多种混合物。其中优选氯化钠、葡萄糖，更优选为氯化钠。 在本专利技术中所使用的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、三乙醇胺一种或二种混合物，优选为三乙醇胺。调节pH至6.5-7.5。在本专利技术中所使用的抑菌剂包括但不限于羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇和硫柳汞一种或多种混合物。优选为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和羟苯丁酯一种或多种混合物，更优选为羟苯乙酯。在本专利技术中所使用的稳定剂为金属螯合剂，其包括但不限于依地酸、依地酸钙钠、依地酸二钠、枸橼酸、苹果酸、酒石酸和色氨酸中的一种或多种混合物，优选为依地酸钙钠和/或依地酸二钠，更优选为依地酸二钠。依地酸二钠通过络合Ca2+能够松弛眼部的紧密层和上皮细胞层，从而增加药物的转运。在本专利技术中所使用的包合剂包括但不限于α-环糊精、0-环糊精、甲基-0-环糊精、羟丙基-β -环糊精、羟乙基-β -环糊精和Y -环糊精中的一种或多种混合物，优选为羟丙基-β -环糊精和/或羟乙基-β -环糊精，更优选为羟丙基-β -环糊精。本专利技术眼用药物组合物中以环糊精为包合剂可增加难溶性药物的溶解度；环糊精作为疏水性药物的载体，可增加药物的润湿性促进药物透过水性的粘蛋白层。进而降低药物眼部刺激、提高稳定性及增加药物的眼角膜透过性。在本专利技术的一种优选实施方式中，上述眼用药物组合物按重量百分含量包括加替沙星5%，卡波姆9814 %，玻璃酸钠0.8%，甘露醇4.5 %，苯扎氯铵0.01%，依地酸二钠0.25%,羟丙基-β -环糊精10%，以及余量的注射用水。在本专利技术的一种优选实施方式中，上述眼用药物组合物按重量百分含量包括加替沙星3%，卡波姆9814%，氯化钠4%，羟苯乙酯(λ 03%，依地酸二钠0.5%，羟丙基-β -环糊精4%，以及余量的注射用水。在本专利技术的一种优选实施方式中，上述眼用药物组合物为眼用凝胶剂，凝胶剂是一种药物与适宜辅料制成无菌凝胶状的半固体制剂，其黏度大，易与泪液混合，延长药物在眼部的滞留时间，使药物有足够时间通过角膜到达眼内发挥作用，从而提高生物利用度。同时，在本专利技术的一种实施方式中，还提供了一种上述眼用药物组合物的制备方法，其采用无菌制备工艺，包括凝胶基质的配制及灭菌，药液的制备及过滤，调pH至6.0-8.5,无菌封装。优选地，上述眼用药物组合物的制备方法包括以下步骤:S1、将凝胶基质溶胀于适量注射用水中，制成透明的凝胶，灭菌后形成溶液A ;S2、将主药加替沙星、渗透压调节剂、抑菌剂、金属螯合剂和包合剂溶于适量注射用水中配置形成溶液B ;S3、将所述溶液B与所述溶液A混合均匀后，用pH调节剂调整pH至6.5-7.5，过滤，无菌封装既得所述眼用药物组合物。更为优选地，步骤S2还包括将所述溶液B经0.22 μ m微孔滤膜过滤的步骤。本专利技术所提供的眼用药物组合物可用于制备治疗敏感菌引起的急本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种眼用药物组合物，其特征在于，所述眼用药物组合物按重量百分含量计包括：0.1％?1.0％的加替沙星、0.1％?5.0％的凝胶基质、0.5％?8％的渗透压调节剂、0.01％?0.03％的抑菌剂、0.02％?0.5％的金属螯合剂、1％?10％的包合剂、90％?98％的注射用水，以及适量的pH调节剂。

【技术特征摘要】
1.一种眼用药物组合物，其特征在于，所述眼用药物组合物按重量百分含量计包括:0.1% -1.0%的加替沙星、0.1% -5.0%的凝胶基质、0.5% -8%的渗透压调节剂、.0.01% -0.03%的抑菌剂、0.02% -0.5%的金属螯合剂、I % -10%的包合剂、90% -98%的注射用水，以及适量的PH调节剂。2.根据权利要求书I所述的药物组合物，其特征在于， 所述的凝胶基质选自卡波姆、玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆、壳聚糖和海藻酸钠中一种或多种混合物； 所述的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、硼酸、硼砂、葡萄糖、甘油和甘露醇中一种或多种混合物； 所述的抑菌剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇和硫柳汞一种或多种混合物； 所述的金属螯合剂选自依地酸、依地酸钙钠、依地酸二钠、枸橼酸、苹果酸、酒石酸和色氨酸中的一种或多种混合物； 所述的包合剂为α -环糊精、β -环糊精、甲基-β -环糊精、羟丙基-β -环糊精、羟乙基-β -环糊精和Y-环糊精中的一种或多种混合物； 所述的PH调节剂选自氢氧化钠和/或三乙醇胺。3.根据权利要求书2所述的药物组合物，其特征在于， 所述的凝胶基质选自卡波姆、玻璃酸钠和泊洛沙姆与壳聚糖一种或多种混合物，优选采用卡波姆与玻璃酸钠的混合物，其重量比例为1: 10-10: 1，优选5:1-8:1; 所述的渗透压调节剂为氯化钠和/或葡萄糖； 所述的抑菌剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和羟苯丁酯中的一种或多种混合物； 所述的金属螯合剂为依地...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨亚军，马永付，张苗苗，
申请(专利权)人：宁夏康亚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：