本发明专利技术公开了一种头孢拉定的制备方法，包括如下步骤：(1)缩合反应：7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸与硅烷类保护剂在无水溶剂中反应生成硅酯化的7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸；将活化形式的双氢苯甘氨酸溶解后与硅酯化的7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸混合，进行缩合反应；(2)水解、脱色、结晶。本发明专利技术头孢拉定的制备方法简单易行，免去了制备活性双氢苯甘氨酸过程中保护剂的使用，整个流程反应条件相对温和，原料成本低，污染少，制备得到的产品质量稳定。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗菌药物头孢拉定，具体涉及。
技术介绍
头孢拉定，别名先锋瑞丁、头孢雷定、己环胺菌素、头孢环己烯、环己烯胺头孢菌素，1972年由美国施贵宝公司研制。本品为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。本品耐酸可以口服，吸收好，血浓度较高，特点是耐β内酰胺酶，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌等有迅速而可靠的杀菌作用。临床主要用于头孢拉定敏感细菌所致呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等的感染，如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾等。目前头孢拉定原料药的生产主要为化学合成和酶法合成。酶法合成是采用青霉素转移酰化酶催化反应。如申请号为200480018394. 8，名称为“制备头孢拉定的方法”的专利申请公开了，采用在酶的作用下，使7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(简称7-ADCA)与活化形式的D-二氢苯基甘氨酸反应得到头孢拉定，此方法避免了环境污染，但由于催化酶价格昂贵，而且选择性很强，且催化 效果受气温、湿度、PH值等外部因素的影响很大；同时在反应中还存在产物、副产物对反应的抑制问题，使催化剂的催化性不能达到最大发挥。所以，目前酶法合成头孢拉定并不适用于工业化生产。化学合成法一般以7-ADCA经四甲基胍(TMG)或DBU(I，8_ 二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)保护后，与双氢苯甘氨酸经保护后的中间体双氢苯甘氨酸邓钠盐经特戊酰氯制成的混合酸酐缩合、水解、结晶而成。但特戊酰氯属危险化学品，易燃，遇明火、高热或与氧化剂接触，有引起燃烧爆炸的危险，受热或遇水分解放热，放出有毒的腐蚀性烟气，故双氢苯甘氨酸邓钠盐与特戊酰氯合成混合酸酐反应条件苛刻，反应剧烈，不易控制，很容易出现安全隐患。申请号为200910169951. 0，名称为“一种头孢拉定的合成方法”的专利申请公开了一种头孢拉定的合成方法，将双氢苯甘氨酸邓钠盐碳酰二咪唑在无水溶剂中制备成活性酰胺，再与7-ADCA反应，反应结束后进行水解和结晶，制得头孢拉定。但制备活性双氢苯甘氨酸时，所用的保护剂随反应液进入水解液，影响了头孢拉定的晶型及产品的稳定性。
技术实现思路
为了克服酶法及多数化学合成头孢拉定过程存在的不足，本专利技术公开了。，包括以下步骤(I)缩合反应7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)与硅烷类保护剂在无水溶剂中反应，得第一溶液；将活化形式的双氢苯甘氨酸溶解在无水溶剂中，降温至-10 -30°C，得第二溶液；将所述的第一溶液与第二溶液混合进行缩合反应得到缩合液；(2)水解、脱色、结晶向所述缩合液中加入纯化水，利用盐酸调节PH值至O O. 2后在O 15°C进行水解反应，水解反应得到的水解液静置分层后收集水相，所述水相经脱色、然后调节PH值至4. 5 5. O结晶得到所述头孢拉定。所述步骤(I)中的7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸与硅烷类保护剂反应的摩尔配比为1:1. 06 1. 20，制备第一溶液时的反应温度为20 60°C，制备第一溶液时的反应时间为2 3小时。所述步骤(I)的缩合反应中，7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸与活化形式的双氢苯甘氨酸的摩尔比为1:1.1 1. 8所述步骤(I)中的硅烷类保护剂为双(三甲基)硅脲(BSU)、六甲基二硅氮烷(HMDS)或三甲基氯硅烷(TMCS)。其中，BSU活性较强，但价格较贵，TMCS价格虽然便宜，但活性较差，综合考虑后，优选HMDS为硅烷类保护剂。所述步骤(I)中的活化形式的双氢苯甘氨酸为双氢苯甘氨酸酰氯盐酸盐或双氢苯甘氨酸甲酯，优选为双氢苯甘氨酸酰氯盐酸盐。所述步骤⑴中的无水溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMF中的至少一种，由于所述的活化形式的双氢苯甘氨酸为双氢苯甘氨酸酰氯盐酸盐，故所述步骤(I)中的无水溶剂优选为二氯甲烷、氯仿中的至少一种。为了获得更大的溶解性，也可加入具有较强溶解有机物能力的N-甲基乙酰胺(NMAC)，加速反应的进行，同时也可催化六甲基二硅氮烷的活性。所述步骤(I)中的第一溶`液和第二溶液所含有的无水溶剂可以相同也可以不相同，考虑到后处理方便优选采用相同的无水溶剂。所述步骤(I)中第一溶液和第二溶液中的无水溶剂用量无严格限制，以能够分别充分溶解7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸，硅烷类保护剂和双氢苯甘氨酸酰氯盐酸盐为最低限，但考虑到后处理的难易，也不可过量。所述步骤(I)中的缩合反应，在-10 -15°C反应I小时，再升温至O 10°C反应3小时。所述步骤⑵中的水解反应的PH控制在O O. 2，在强酸性条件下水解，脱去7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸的羧基保护。步骤(2)所述水相进行脱色、结晶时，向所述水相中加入脱色剂，搅拌脱色，将脱色后的水相过滤，收集滤液将所述的滤液升温至20 60°C，向其中加入PH值调节剂至晶体析出，搅拌，继续加入PH值调节剂调节PH至4. 5 5. 0，然后将PH为4. 5 5. O的滤液降温至O 5°C，搅拌结晶得到结晶液，将所述结晶液抽滤，再用纯化水及乙醇洗涤滤饼两次后抽干，得湿品，将所述湿品放入真空烘箱中，50°C真空干燥，得到所述头孢拉定。所述的步骤(2)中进行脱色时使用的脱色剂为活性炭。脱色后经过滤除去，必要时可加入助滤剂，如硅藻土。所述的步骤(2)中结晶时使用三乙胺调节PH值至4. 5 5. O。也可使用二乙胺、三甲胺或二异丙胺，但优选三乙胺，结晶过程中三乙胺用于调节PH值，兼具除菌作用，且需缓慢加入，否则易产生粘块、结晶细小、不易过滤和洗涤。本专利技术头孢拉定的制备方法简单易行，免去了制备活性双氢苯甘氨酸过程中保护剂的使用，整个流程反应条件相对温和，原料成本低，污染少，制备得到的产品质量稳定。附图说明图1为应用本专利技术制备方法制备得到的头孢拉定的红外图谱；图2为应用本专利技术制备方法制备得到的头孢拉定的液相色谱图；图3为头孢拉定标样的液相色谱图。具体实施例方式实施例11、缩合·向IOOOml三口烧瓶中加入7-ADCAlOOg，二氯甲烷450ml，N-甲基乙酰胺(NMAC) 25g，再缓慢加入六甲基二硅氮烷83g，升温至40°C，回流反应2小时得7-ADCA硅脂化物(即得到第一溶液)；在500ml三口烧瓶中加入二氯甲烷300ml、双氢苯甘氨酸酰氯盐酸盐110g，降温至-30°C (即得到第二溶液)；将得到的7-ADCA硅脂化物与溶解好的双氢苯甘氨酸酰氯盐酸盐合并在1200ml三口烧瓶中，在-15°C下缩合反应I小时，再升温至0°C缩合反应3小时，缩合反应结束。2、解、脱色、结晶将缩合反应好的缩合液倒入2000ml烧杯中，搅拌下加入纯化300ml，搅拌均匀，用浓盐酸调PH稳定在O O. 2，控温5°C，进行水解反应。水解反应得到的水解液倒入分液漏斗中，静止30分钟，除去二氯甲烷相，收集水相到500ml烧杯中，加入活性炭适量，搅拌脱色10分钟，将脱色后的水相过滤，收集滤液。将滤液升温至40°C，加入少量三乙胺至少量晶体析出，慢速搅拌30分钟，缓慢加入三乙胺调节PH至4. 5 5. O,降温至5°C，搅拌I小时结晶，得到结晶液。将结晶液倒入布氏漏斗中，抽干，然后用IOOml纯化水洗涤滤饼，抽干后，再用150ml乙醇洗涤滤饼，抽干。将湿品放入真空烘箱中，50°C真空干燥1. 5小时，得到所述头孢拉定。对得到的头孢拉定进行红外及液相色谱表本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种头孢拉定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：?(1)缩合反应：?7?氨基脱乙酰氧基头孢烷酸与硅烷类保护剂在无水溶剂中反应，得第一溶液；?将活化形式的双氢苯甘氨酸溶解在无水溶剂中，降温至?10～?30℃，得第二溶液；?将所述的第一溶液与第二溶液混合进行缩合反应得到缩合液；?(2)水解、脱色、结晶：?向所述缩合液中加入纯化水，利用盐酸调节PH值至0～0.2后在0～15℃进行水解反应，水解反应得到的水解液静置分层后收集水相，所述水相经脱色、然后调节PH值至4.5～5.0结晶得到所述头孢拉定。
【技术特征摘要】
1.一种头孢拉定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)缩合反应7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸与硅烷类保护剂在无水溶剂中反应，得第一溶液；将活化形式的双氢苯甘氨酸溶解在无水溶剂中，降温至-10 -30°c，得第二溶液；将所述的第一溶液与第二溶液混合进行缩合反应得到缩合液；(2)水解、脱色、结晶向所述缩合液中加入纯化水，利用盐酸调节PH值至O O. 2后在O 15°C进行水解反应，水解反应得到的水解液静置分层后收集水相，所述水相经脱色、然后调节PH值至4. 5 5.O结晶得到所述头孢拉定。2.如权利要求1所述的头孢拉定的制备方法，其特征在于，所述的7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸与硅烷类保护剂反应的摩尔配比为1:1. 06 1. 20，反应温度为20 60°C，反应时间为2 3小时。3.如权利要求1所述的头孢拉定的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)的缩合反应中，7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸与活化形式的双氢苯甘氨酸的摩尔...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡宇超，曹小朋，张勇，
申请(专利权)人：浙江浙邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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