基于化学感应受体配体的治疗制造技术

本文提供了治疗糖尿病、肥胖症及包括化学感应受体配体的其它代谢疾病、障碍或症状的方法。本文还提供了本发明专利技术方法的化学感应受体配体的组合物和其制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于化学感应受体配体的治疗交叉引用 本申请要求美国申请系列No. 12/763,926(2010年4月20日申请)的权益，并且与美国临时申请No. 61/170,657(2009年4月20日申请)有关，本文以引证的方式结合其所有内容。
技术介绍
虽然为了有效治疗糖尿病、代谢综合症、肥胖症和相关的代谢症状而进行了长期大量的努力，但世界上患有这些病症的人的数量仍然快速增长。这些病症导致许多医学并发症、生活质量降低、寿命缩短、工作能力丧失、医疗系统吃紧和医疗保险提供者的负担，这种负担最终转化为费用提高。II型糖尿病治疗在使用或研发过程中的目的设定为使血糖水平降低。它们包括GLP-I (胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide) -I)的模拟物，其是在调节胰岛素、葡萄糖和饥饿中起到关键作用的激素。模拟物的例子是GLP-I受体激动剂艾塞那肽(Exenatide) (Byetta)和GLP-1类似物利拉鲁肽(Liraglutide)。其它药物抑制DPP-IV,其是快速降解内源性GLP-I的酶。艾塞那肽(Exenatide)是GLP-I受体激动剂，其通过DPP-IV更缓慢地降解。利拉鲁肽(GLP-1类似物)与结合白蛋白的脂肪酸分子连接，该脂肪酸分子减缓GLP-I释放和其降解的速度(参见，例如，Nicolucci等人2008，“Incretin-basedtherapies: a new potential treatment approach to overcome clinical inertia intype 2 diabetes,，，Acta Biomedica 79 (3) : 184-91 和美国专利 US5, 424，286 “Exendin_3and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same”)。直到最近为止，肥胖症治疗包括两个FDA批准的药物。奥利司他(Xenical)通过抑制胰脂肪酶来降低肠脂吸收。西布曲明(Meridia)(在欧洲和美国退出市场)通过抑制神经传递介质去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的失活来降低食欲。已经报道了关于这些药物的不合需要的副作用，包括对胆固醇水平的影响。已经报道了关于这些药物的不合需要的副作用，包括对胆固醇水平的影响。(参见，例如，“Prescription Medications for theTreatment of Obesity,” NIH Publication No. 07-4191，2007 年 12 月)。可以进行外科治疗，包括胃旁路手术和胃绑扎，但只在极个别情况下使用。这些方法是危险的方法，而且对于具有更适度的体重减轻目标的患者不是合适的方案。据报道，某些肠细胞、L细胞在对葡萄糖、脂肪和氨基酸刺激的响应过程中可以产生GLP-1。这些及其它这种“肠内分泌细胞”(enteroendocrine)还产生其它激素,这种其它激素参与葡萄糖和燃料代谢所相关的过程，包括胃泌酸调节素(oxyntomodulin)(据报道，其可改善葡萄糖耐受不良和抑制食欲)，PYY (肽YY)(还观察到其可抑制食欲)，CCK(缩胆囊肽)(据报道，其可刺激脂肪和蛋白的消化以及减少食物摄入)，GLP-2 (据报道，其可诱导肠管细胞增殖)和GIP(肠抑胃肽，还称为依赖于葡糖的促胰岛素肽)(其是从肠K细胞分泌的肠胰岛素，已经观察到其可增加葡萄糖依赖性的胰岛素分泌)。(参见，例如，Jang 等人 2007，^Gut-expressed gustducin and taste receptors regulatesecretion of glucagon-like peptide-1, ，， PNAS 104(38):15069-74 和 Parlevliet 等人 2007， “Oxyntomodulin ameliorates glucose intolerance in mice fed a high-fatdiet, ” Am J Physiol Endocrinol Metab 294(I):E142_7)。还报道说，在肠管中，在L-细胞和K-细胞上存在味觉受体类要素(Hofei*等人1996， “Taste receptor-like cells in the rat gut identified by expression ofalpha-gustducin”Proc Natl Acad Sci USA 93:6631-6634)。例如，甜味受体是 T1R2和T1R3 GPCRs的杂二聚体，并且认为它们与味蕾上发现的那些甜味受体相同。据报道，鲜味受体是 TlRl 和 T1R3 杂二聚体(Xu 等人 2004，“Different functional roles ofTlR subunits in the heteromeric taste receptors，，，Proc Natl Acad Sci USA 101:14258-14263 和 Sternini 等人 2008，“Enteroendocrine cells: a site of，taste’ ingastrointestinal chemosensing，，，Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 15: 73-78)。通过腔的营养素剌激味觉或味觉类受体可以导致L-细胞产物(例如，GLP-1, PYY，胃泌酸调节素和肠高血糖素)和K-细胞产物(例如GIP)的顶端分泌，并进入到门静脉中(Jang等人2007，PNAS 104(38): 15069-74)。GLP-I和GIP以葡萄糖依赖性方式提高胰岛素从β_细胞中的释放(被称为肠胰岛素影响的效果)。另外，GLP-I抑制胰高血糖素释放和胃排空。GLP-1、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)和PYY 3-36被认为是饱胀感信号(Strader·等人 2005，“Gastrointestinal hormones and food intake，，，Gastroenterology 128:175-191) o 脂肪酸的受体(例如，GPR40 和 / 或 GPR120) (Hirasawa 等人 2005，Free fattyacids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120，Nat Med 11: 90-94)和胆汁酸的受体(例如，GpbarI/M-Bar/TGR5) (Maruyama 等人 2006，“Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor I (Gpbarl/M-Bar)in mice.” J Endocrinol 191: 197-205 和 Kawamata 等人 2003，“A G protein-coupledreceptor responsive to bile acids，，，J Biol Chem 278:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A贝伦，MR布朗，CRG琼斯，
申请(专利权)人：埃尔舍利克斯治疗公司，
类型：
国别省市：