本发明专利技术涉及合成式(F)的二茂铁喹或式(Fm)的其代谢产物的方法：其包括还原胺化反应，所述反应包括：(i)式(1)的醛-氨基二茂铁与下式(2)的7-氯喹啉-胺的缩合步骤，式(1)中R代表氢原子或甲基，然后是(ii)前述步骤所得缩合产物的还原步骤，(iii)然后是所述反应混合物在氨或柠檬酸的水溶液的存在下的水解步骤。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及合成尤其可用于治疗和/或预防疟疾的二茂铁喹的新方法。疟疾是全球最主要的传染性死亡因素之一，每年感染超过五百万人，其中每年死亡二百万人。疟原虫属有四个种寄生虫，由按蚊携带并传播疟疾。盛行于非洲的镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)是其中毒力最强的寄生虫,是该病致死的主因。在对抗镰状疟原虫的活性药物成分中，氯喹是广泛使用的4-氨基喹啉家族的抗疟药，但自上世纪六十年代起对其出现了耐药性。接着出现了青蒿素，且证明其对于对氯喹耐药的疟原虫有效。然而，自2006年起，WHO注意到了该寄生虫对于这种分子的耐药性风 险。同样是在2006年，发现了一种新的分子二茂铁喹(ferroquine，SSR97193)，其对于耐氯喹的镰状痕原虫种显示出了效果，其公开于Malaria Journal 2006，5:11和MalariaJournal 2007,6 :81 中。二茂铁喹是铁的有机金属络合物。具体地，其为4-氨基喹啉偶合至二茂铁核的衍生物。二茂铁喹，也称为二茂铁-氯喹或铁氯喹，即7-氯-4-喹啉。其可为游离碱的形式，但也可为盐、水合物或溶剂合物的形式(后两者定义为二茂铁喹分别与一个或多个水或溶剂分子的缔合或组合)。有利地，二茂铁喹以游离碱的形式使用。游离碱形式的式(F)的二茂铁喹及其主要代谢产物(Fm)示于下面的反应方案I中。二茂铁喹公开于专利WO 96/35698以及科学文献中，后者例如J. Med.Chem.，1997，40，3715-3718、Antimicrob. Agents Chemother.，1998，42，540-544、J. Org.Chem.，1999，589，59-65 和 J. Organometallic Chem.，2004，689，4678-4682。反应方案I二茂铁喹的已知的制备方法，部分地显示于下面的反应方案2中，包括首先从(二甲基氨基)甲基-二茂铁制备1--2-甲酰基-二茂铁，其产率约为85%，然后制备相应的中间体肟，最后将该肟还原，得到可以以二盐酸盐形式分离的I-(氨基甲基)-2_-二茂铁。1_(氨基甲基)-2_-二茂铁二盐酸盐的合成产率相对于1_-2-甲酰基-二茂铁为55-65%。反应方案权利要求1.一种合成式(F)的二茂铁喹或式(Fm)的其代谢产物的方法 其包括还原胺化反应，在该反应中 (i)将式(III)的醛-氨基二茂铁，其中R代表氢原子或甲基，2.权利要求I的方法，其中所述化合物7-氯喹啉-4-胺和式(III)的醛-氨基二茂铁为化学计量比例。3.权利要求I和2中任一项的方法，其特征在于所述还原胺化反应在至少一种反应溶剂的存在下进行，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、甲苯、THF、二氯甲烷及其混合物。4.权利要求I至3中任一项的方法，其特征在于7-氯喹啉-4-胺与式(III)的醛-氨基二茂铁的缩合步骤在以下物质的存在下进行 -至少一种路易斯酸，或 -至少一种碱或布朗斯特酸。5.权利要求I至4中任一项的方法，其特征在于7-氯喹啉-4-胺与式(III)的醛-氨基二茂铁的缩合步骤在所述缩合步骤的反应溶剂的共沸蒸馏下进行，或在至少一种干燥剂的存在下进行。6.权利要求4的方法，其特征在于所述路易斯酸选自Ti(OiPr) 4、TiCl4, FeCl3> ZnCl2,A1C13、BF3> BF3. OEt2 和 BF3. S (Me) 2。7.权利要求6的方法，其特征在于所述路易斯酸为Ti(OiPr) 4。8.权利要求4至7中任一项的方法，其特征在于所用路易斯酸为化学计量的量或过量。9.权利要求4至8中任一项的方法，其特征在于所用路易斯酸的量为I至2当量。10.权利要求4的方法，其特征在于所述缩合步骤在至少一种布朗斯特酸或布朗斯特碱的存在下进行，所述布朗斯特酸或布朗斯特碱选自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、H2SO4, H3PO4, HNQ3、哌啶和脯氨酸。11.权利要求10的方法，其特征在于所述缩合步骤在对甲苯磺酸或哌啶的存在下进行。12.权利要求5的方法，其特征在于所述干燥剂选自氧化铝、分子筛3A18304和Na2SO4O13.权利要求I至12中任一项的方法，其特征在于所述还原步骤在至少一种氢供体的存在下进行，所述氢供体选自催化剂存在下的氢气，以及金属氢化物。14.权利要求13的方法，其特征在于所述金属氢化物选自钠、钾、锂或锌的硼氢化物，其偶合或不偶合至至少一种选自LiCl、CaCl2、MgCl2、ZnCl2和NEt3的添加剂。15.权利要求13和14中任一项的方法，其特征在于所述钠、钾、锂或锌的硼氢化物选自NaBH(OAc) 3、NaBH3CN, NaBH4, KBH4, LiBH4 和 Zn (BH4) 2，其偶合或不偶合至所述添加剂。16.权利要求15的方法，其特征在于所述还原反应在NaBH4、KBH4和LiBH4的存在下进行，这些物质偶合或不偶合至所述添加剂。17.权利要求I至5中任一项的方法，其特征在于所述缩合步骤在对甲苯磺酸的存在下、在所述反应溶剂的共沸蒸馏下进行。18.权利要求17的方法，其特征在于所述缩合步骤在甲苯的存在下进行。19.权利要求17和18中任一项的方法，其特征在于所述还原步骤在NaBH4的存在下进行。20.权利要求I至5中任一项的方法，其特征在于所述缩合步骤在四异丙酸钛和作为反应溶剂的异丙醇的存在下进行。21.权利要求I至5中任一项的方法，其特征在于所述缩合步骤在I当量的Ti(OiPr)4于作为反应溶剂的乙醇和/或异丙醇中的溶液的存在下进行，且所述还原步骤在LiBH4和/或KBH4的存在下进行。22.权利要求I至5中任一项的方法，其特征在于所述水解步骤在柠檬酸水溶液的存在下进行。全文摘要本专利技术涉及合成式(F)的二茂铁喹或式(Fm)的其代谢产物的方法其包括还原胺化反应，所述反应包括(i)式(1)的醛-氨基二茂铁与下式(2)的7-氯喹啉-胺的缩合步骤，式(1)中R代表氢原子或甲基，然后是(ii)前述步骤所得缩合产物的还原步骤，(iii)然后是所述反应混合物在氨或柠檬酸的水溶液的存在下的水解步骤。文档编号C07F17/02GK102939297SQ201180028786 公开日2013年2月20日 申请日期2011年6月10日 优先权日2010年6月11日专利技术者V.弗雷, J.马蒂奥斯-卡罗, R.蒙迪雷, P.韦隆, S.维格尼 申请人:赛诺菲本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：V弗雷，J马蒂奥斯卡罗，R蒙迪雷，P韦隆，S维格尼，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：
国别省市：
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