镇静催眠剂的可注射乳液制造技术

本发明专利技术提供了取代的苯乙酸酯化合物的新型药物制剂，其是用于麻醉和镇静的短效镇静催眠剂。该药物制剂是适用于注射给药的水包油型乳剂。本发明专利技术还提供了制备本制剂的方法和本制剂用于哺乳动物的治疗的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的药物制剂，其包括在适合注射给药的水包油型乳液中的取代的苯乙酸酯化合物，该化合物为用于麻醉和镇静的短效镇静催眠剂，本专利技术还涉及该制剂的制备方法和用于治疗哺乳动物的用途。
技术介绍
镇静催眠剂广泛用于诱导和维持全身麻醉，手术或诊断过程的镇静，以及在重症监护室中患者的镇静。美国专利号6887866中公开了化合物苯基]乙酸正丙基酯及其结构式(以下简称为化合物A)。 r 9 OV O化合物A是一种有用的短效镇静催眠剂。在其他性质中，预期化合物A是药代动力学响应的，提供比其他镇静催眠剂更短并且更可预测的持续作用时间。镇静和麻醉药物通常通过静脉注射给药，该给药形式要求药物是可与水混溶的形式。然而，化合物Α，是一种油状的化合物，在水中的溶解度为约2毫克/毫升。这样的化合物在由 United States Pharmacopeial Convention Inc.，Rockville, MD 出版的美国药典 USP33-NF28 的总则 5· 30 (General Notices 5. 30of the United StatesPharmacopeia, USP33-NF28)的溶解度的定义中被认为是“微溶”。以化合物A为例，这种溶解度对于简单的通过溶于水制备来得到治疗有效剂量不是最佳的。用于静脉给药的微溶药用化合物制剂的制备一直是大量研究的课题，但在新的治疗剂的开发中仍然是一个重大的挑战。几种用于这类化合物的药物递送系统已经处于研究中。在本申请中，油滴以及药物本身溶解于其中的乳液在乳化剂和其它合适的赋形剂和处理过程的作用下分散于水性介质中。类似的方法已经用于丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚)的商业制剂，以Diprivan 可注射乳液市售，浓度在1%和2%之间。W096/29064描述了包含丙泊酚的水包油型乳液。静脉注射乳液必须具有非常小的液滴尺寸，使得在血液循环中不会造成毛细血管堵塞和栓塞。这些尺寸限制在 USP33-NF28 General Chapter<729>for Globule SizeDistribution in Lipid Injectable Emulsions,以下简称 USP〈729> 中有具体描述,USP〈729>定义了通用界限(I)不超过500纳米或0.5微米的平均液滴大小和(2)大直径脂肪球的群体，表示为脂肪的体积重量百分比大于5微米(PFAT5)的不超过0.05%，不论最终的脂质浓度。乳液制剂必须是物理稳定的。USP〈729>定义的液滴大小界限应用于整个的指定贮存期限，对于商业药物制剂来说典型地通常会延长至2-3年或更长的时间。所有真正的乳液是热力学不稳定的，可能会随着时间的推移经历倾向于增加液滴尺寸的过程。这些包括直接的液滴聚结，即两个液滴相互碰撞，形成一个单一的新的液滴，和聚集，其中液滴附着在一起以形成较大的团块。聚集可以在某些情况下成为进一步聚结成较大液滴的前体。最终，这些过程可能会导致游离油在乳液表面上可见，或上升到容器的表面的大的聚集体，这种现象被称为“乳状液分层(creaming) ”。液滴尺寸的测量，如在USP〈729>定义的，可以测量初始的大小增加，从而可以在早期，制剂显示肉眼可见的变化之前，预测乳液的物理稳定性。乳液制剂还必须是化学稳定的。药物成分可能会降解，例如，亲脂性药物将分离成油相，这将赋予一定程度的保护，但水解降解仍可能发生在油-水界面。肠胃外脂肪乳液的可能的化学降解包括存在于甘油三酯和卵磷脂中的不饱和脂肪酸残基的氧化，和磷脂的水解，该水解导致游离脂肪酸(FFA)和溶血磷脂的生成。这些降解产物降低pH值，这可能会进一步促进降解。因此，在生产过程中应控制PH值并且肠外乳液制剂可以包括缓冲剂以提 供额外的控制。指定贮存期限内的任何PH值下降可以指示化学降解。以电荷稳定的乳液为例，如那些其中卵磷脂作为乳化剂的乳液，稳定化的电荷可能由于PH值的不同而有所差异。因此，由于化学降解产生的pH值的变化也可能加速物理降解。如果乳液是空间稳定的，例如，通过聚(氧乙烯)的表面活性剂，通常PH值的变化对乳液稳定性的影响不大。W02005/009420公开了一种化合物A的可注射乳液，包含水不混溶的溶剂，乳化齐U，张力调节剂，PH缓冲剂和水。其声明组氨酸的加入对乳液稳定性有改进的效果，特别是关于PH，化学制剂和粒径方面。水不混溶的溶剂是一种以植物为基础的油，如大豆油或红花油，使用的乳化剂是蛋源性卵磷脂(Egg-derived lecithin)。该乳液的平均液滴尺寸为330nm。没有提到对乳液进行灭菌的任何装置，同样没有公开以大液滴存在的油的比例。静脉使用的乳液必须是无菌的，并且对于所有的静脉制剂，灭菌的处理是必不可少的步骤。通常，使用高压灭菌器的终端灭菌是一个优选的路径，并且它是对例如DipHvaif注射乳液进行灭菌的方法。然而，对于化合物A，WO 2005/009420公开的高压灭菌器灭菌导致广泛的聚结和游离油的形成。对乳液进行灭菌的另一种方法是将它们通过一个过滤器，其足够小以保留细菌和孢子，但允许通过乳状液滴。这种滤器的标准孔径为O. 2微米(200纳米)。WO 2005/009420公开的乳液不能以这种方式进行灭菌，因为其330nm的平均液滴直径过大，不能通过这样的过滤器。从未使用过滤用于商业静脉用乳液产品的灭菌，因为通常不能将乳液液滴制备的足够小以通过过滤器。事实上，USP〈729>指定的平均液滴大小界限0.5μπι太粗，不能用于过滤灭菌。可以使用无菌测试评定无菌度，例如USP33-NF28总章〈71>中描述的，或欧洲和日本药典中描述的类似的程序。应当理解本申请涉及的仅是真正的乳液而不是微乳液。这两个系统由于使用术语的疏忽在文献中经常被混淆。微乳是自发形成的，当合适的油、表面活性剂和水混合时没有均化，并且具有经常能通过灭菌级滤器的小的液滴尺寸。本申请的乳液不是自发形成的，需要使用高剪切均化步骤从而实现足够小的用于过滤灭菌和静脉给药的液滴尺寸。在本申请中，为了将化合物A以足够小的液滴尺寸包含于乳液从而能通过过滤进行灭菌，并且同时在整个指定的制剂贮存期限也满足USP〈729>的要求，对其制剂和工艺的确定进行了大量的研究。
技术实现思路
本专利技术提供一种乳液，其中通过使用合适的卵磷脂或聚合物稳定剂，使得其物理稳定性得到显著改善。本专利技术的药物制剂尤其可以包括大豆衍生的卵磷脂。已经发现，这种卵磷脂比例如蛋源性卵磷脂更能提高该乳液的贮存稳定性。大豆衍生的卵磷脂与相对低粘度的中链甘油三酯(MCT)油组合，并使用优化的条件进行处理得到具有小的液滴尺寸和改进的抵抗液滴聚结的更稳定的乳液。该液滴尺寸足够小从而可以通过过滤进行灭菌，代替高压灭菌或先于高压灭菌进行。 附图说明图I显示化合物A测定试验和杂质含量的典型色谱图。垂直轴表示响应，横轴表示保留时间(分钟)。图2显示测定化合物A乳液中游离脂肪酸(FFA)含量的典型500MHz 1HNMR谱图。垂直轴表不信号强度，横轴表不化学位移(ppm)。图3显示在化合物A乳液的游离脂肪酸(FFA)含量测定中，FFA亚甲基质子信号区域的放大的500MHz 1H NMR谱。垂直本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J布思，L狄克逊，C华盛顿，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：
国别省市：