本发明专利技术公开了一种羟基嘧啶酮类化合物，它具有如通式（I）所示的结构：通式（I），其中，R1为叔丁基、苯基或取代苯基、取代苄基；R2为氢或取代丙基；R3、R4、R5、R6和R7分别独立地为氢、甲基、甲氧基，羟基或卤素；n为1或2。本发明专利技术的羟基嘧啶酮类化合物，具有良好的抑制HIV-1整合酶的活性和抗HIV-1病毒活性，化合物5a、5b、5c、5d、5e、5l、5n、5q的整合酶抑制活性IC50均小于等于1μM,化合物5a、5h、5s具有强的抗病毒活性，其EC50分别为1.72、1.91、1.3μM，因此，可以用于制备抗艾滋病药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及羟基嘧啶酮类化合物，及其制备方法与在制药中的应用，属于有机化合物及医药应用领域。
技术介绍
HIV-I是引起艾滋病的主要病原体。HIV-I侵入宿主体内并随着⑶4+淋巴细胞的复制而复制，最终导致淋巴细胞的缺失和人体免疫力的下降，参见=DubeyS,Satyanarayana YD, Lavania H:Development of integrase inhibitors for treatment of AIDS:an overview. Eur J MedChem, 2007，42:1159-1168。目前，高效抗病毒疗法(highly active antiretroviral therapy, HAART)是临床上治疗 HIV-1 感染的主要方法。HAART 由逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合抑制剂组成，虽然能成功的将HIV-I的RNA滴度控制在监测水平以下，但不能将病毒从血液单核细胞和T淋巴细胞中清除，而且长期治疗会诱导耐药病毒的出现以及产生严重的毒副作用。因此，寻找作用于HIV-I复制周期其它环节的抑制剂非常需要。HIV-I整合酶(integrase，IN)是病毒复制过程中的关键酶，它负责把病毒cDNA整合到宿主细胞的DNA中，由于细胞中不存在该酶的功能类似物，参见 Sechi M, BacchiA, Carcelli M, et al:From ligand to complexes:inhibition of human immunodeficiency virus type lintegrase by β—diketo acid metal complexes. JMed Chem, 2006, 49(14) : 4248-4260,因此，IN是设计高效、低毒抗HIV药物的理想靶点。IN是分子量为32kDa，包含288个氨基酸残基的蛋白质，其结构可分为3个区域N端区域、核心区域和C端区域。N端区域和核心区域中的DD-35E序列(两个天冬氨酸D64和D116 ;—个谷氨酸E152)是高度保守的，而C端区域的可变性较大。核心区域含有酶的活性中心，具有催化活性。通过定向氨基酸突变试验证明DD-35E序列中任何一个氨基酸缺失或改变将导致IN催化活性的消失,参见Debyser Z, Cherepanov P, Maele BV, et al:Insearch of authentic inhibitors of HIV-lintegration. Antivir Chem Chemother, 2002, 13:1-15。IN通过病毒cDNA与宿主基因之间的剪切和连接反应介导病毒整合过程。在病毒与细胞融合及病毒RNA逆转录之后，IN与前病毒的cDNA相结合并切除3 ’ 端的两个核苷酸(G和T)，形成凹陷的CA-0H，此反应称为“3’加工”(3’pr0cessing，3’-p)。 随后IN与细胞和病毒的蛋白质一起结合到前病毒的cDNA上，形成整合前复合物进入细胞核中，接着整合酶交错切割宿主细胞染色体DNA，产生间隔5个碱基的交错切口，病毒DNA的 3’端CA-OH与宿主DNA的5’端共价连接起来，由细胞的DNA修复酶将接口处补齐，完成整个整合过程。这一过程称为“连转移” (strand transfer, ST),参见Zhao GS, Wang C，Liu C，et al:New developments indiketo—containing inhibitors of HIV-I integrase. Mini-Rev Med Chem，2007，7:707-725。具有羟基嘧啶酮母核的化合物具有强的整合酶抑制活性和抗HIV病毒活性，含有该母核的化合物雷特格韦(RaltegraviiO，在I、II、ΠΙ期临床试验中均表现出良好的活性，是第一个被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的IN抑制剂并被添加到 HAART 疗法中，参见Serrao E, Odde S, Ramkumar K, et al: Raltegravi r, elvitegravir, andmetoogravir:the birth of〃me-too〃HIV-lintegrase inhibitors. Retrovirology, 2009，6:25。因此含羟基嘧啶酮母核的衍生物是一类具有很好发展前景的整合酶抑制剂。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术提供了一类新的含羟基嘧啶酮母核的衍生物，本专利技术在保留羟基嘧啶酮母核基础上，引入取代芳香环以及在嘧啶N上引入各种取代基得到了两系列新型的羟基嘧啶酮衍生物，活性实验表明，该类化合物具有强的整合酶抑制活性和抗病毒活性，显示其可以作为新的抗艾滋病候选药物。本专利技术是通过以下技术方案实现的羟基嘧啶酮类化合物，具有通式(I)的结 构权利要求1 羟基嘧啶酮类化合物，具有通式(I)的结构通式(I)2.根据权利要求I所述的羟基嘧啶酮类化合物，其特征在于所述R1为叔丁基、苯基、对氟苯基、间氟苯基、临氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苄基；R2为氢、3-胺基丙 基、 3_(叔丁氧基甲酰胺基)丙基、3-(环丙基甲酰胺基)丙基、3-(苯甲酰胺基)丙基、3-(乙酰胺基)丙基、3_(丙酰胺基)丙基、3-( 丁酰胺基)丙基、3-(苯磺酰胺基)丙基、3-(环丙基磺酰胺基)丙基、3_(乙基磺酰胺基)丙基、3-(噻吩-2-甲酰胺基)丙基、3-(噻吩-2-乙酰胺基)丙基、3_(呋喃-2-甲酰胺基)丙基、3-(1_甲基-IH-咪唑-4-磺酰胺基)丙基、 3_(叔丁基甲酰胺基)丙基、3-(对乙酰氨基苯磺氨基)丙基；R3为氢、氟；R4为氢、甲基、氟、 氯；R5为氢、甲基、甲氧基、轻基、氟、氯、溴；R6为氢、氟；R7为氢；η为I或2。3.根据权利要求I或2所述的羟基嘧啶酮类化合物，其特征在于所述R1为苯基、对氟苯基、间氟苯基、临氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟节基；R2为氢；R3为氢、氟；R4为氢、甲基、氟、氯；R5为氢、甲基、甲氧基、轻基、氟、氯、溴；R6为氢、氟；R7为氢；η为I或2。4.根据权利要求I或2所述的羟基嘧啶酮类化合物，其特征在于所述R1为叔丁基；R2 为3-胺基丙基、3-(叔丁氧基甲酰胺基)丙基、3-(环丙基甲酰胺基)丙基、3-(苯甲酰胺基)丙基、3-(乙酰胺基)丙基、3-(丙酰胺基)丙基、3-(丁酰胺基)丙基、3-(苯磺酰胺基) 丙基、3-(环丙基磺酰胺基)丙基、3-(乙基磺酰胺基)丙基、3-(噻吩-2-甲酰胺基)丙基、 3-(噻吩-2-乙酰胺基)丙基、3-(呋喃-2-甲酰胺基)丙基、3-(I-甲基-IH-咪唑-4-磺酰胺基)丙基、3_(叔丁基甲酰胺基)丙基、3-(对乙酰氨基苯磺氨基)丙基；R3为氢；R4为氢；R5为氟；R6为氢；R7为氢；n为I。5.根据权利要求I所述的羟基嘧啶酮类化合物，其特征在于包括表I和表2中所示的化合物，其名称如下N- (4-氟苄基)-2- (4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6 二氢嘧啶-4-甲酰胺(5a)，N-(4-氯苄基)-2-(4-氟苯基)-5_羟基-6-羰基-1，6 二氢嘧啶-4-甲酰本文档来自技高网...
【技术保护点】
羟基嘧啶酮类化合物，具有通式（I）的结构：通式（I）其中，R1为叔丁基、苯基或取代苯基、取代苄基；R2为氢或取代丙基；R3、R4、R5、R6和R7分别独立地为氢、甲基、甲氧基，羟基或卤素；n为1或2。FDA00002303448900011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂森，于生辉，努瑞·尼玛缇，刘建珍，刘洋，李奕静，王远游，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：
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