抗菌组合物和使用方法技术

本发明专利技术涉及抗菌组合物和使用方法。本发明专利技术公开了抗微生物组合物，特别是当局部施用于组织如粘膜组织(即，粘膜)上时有用的抗微生物组合物，其包括选自以下的抗微生物剂：过氧化物、C6-C14烷基羧酸、C6-C14烷基羧酸酯羧酸、C8-C22单不饱和或多不饱和羧酸和抗微生物性天然油。组合物还包括增强剂组分、表面活性剂、疏水性组分、和/或亲水性组分。该组合物提供有效的局部抗微生物活性并因此可用于治疗和/或预防由微生物(包括病毒)引起或加重的病症。

【技术实现步骤摘要】
本申请是2005年9月7日提交的申请号为200580037036.6 (PCT/US2005/032228)，专利技术名称为“”申请的分案申请。
技术介绍
抗微生物剂的使用在目前的医用治疗中起重要作用。这在皮肤病学领域以及皮肤和创伤抗菌领域尤其如此，在这些领域中，用于遭受细菌、真菌或病毒感染或损害的皮肤或粘膜的最有效的治疗方法通常包括使用局部抗微生物剂如抗生素。数十年来，医生主要依赖抗生素应对全身和局部感染。抗生素是由微生物产生的有机分子，其在稀释溶液中(例如低于 ομ g/ml的溶液，通常低于I μ g/ml的溶液)具有破坏或抑制细菌和其它微生物生长的能力。它们通常在极低水平即有效并且通常被安全使用而极少有(如果有的话)副作用。通常，抗生素具有窄谱抗微生物活性。另外，它们通常作用于细胞膜中的非常特异的位点或作用于非常特异的代谢途径。这可倾向于使细菌相对容易地通过自然选择、编码耐药性的质粒的传递、突变或者用其它方式，发展对抗生素的耐药性(即，耐受高得多的浓度的抗生素的遗传获得能力)。耐药性不仅消除了药物治疗疾病的能力，而且还将患者置于另外的风险下，特别如果是通常全身应用的抗生素。在过去的几十年中，已经明确确定，金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus, SA)在前鼻孔集落化(colonization)可导致各种问题。医学上主要依赖抗生素进行鼻去集落化(decolonization)。例如,杆菌肽、硫酸新霉素、硫酸多粘菌素B、庆大霉素、新霉素B-短杆菌肽、溶葡萄菌素、甲氧西林、利福平、妥布霉素、制霉菌素、莫匹罗星及其组合已经以不同程度成功地用于鼻去集落化。例如，在术前患者中SA的鼻集落化可导致较高感染率和其它医院感染如导管感染的较高发生率。在血液透析患者中SA的鼻集落化已经导致高得多的血流感染发生率。另外，已经非常明确地是，前鼻孔是SA集落化的生态小环境，并且因此，在医院或其它卫生保健设施中如果爆发甲氧西林抗药性金黄色葡萄球菌(MRSA)蔓延的情况，可通过患者和保健人员的前鼻孔去集落化得以缓解。莫匹罗星，其是由Glaxo Smith Kline上市的f丐盐形式的Bactroban Nasal产品，是唯一通过美国食品与药物管理局批准在美国用于鼻去集落化的抗生素。例如，有许多关于莫匹罗星用作鼻去集落化药剂时的耐药性报道。据报道，耐药性发生率高达25%，甚至高达 50%(参见，例如 E. Perez-Roth 等人，Diag. Micro. Infect. Pis. . .43:123-128 (2002)和H.Watanabe 等人，T. Clin. Micro. . 39(10) : 3775-3777 (2001))。尽管使用莫匹罗星进行术前的前鼻孔去集落化已经表现出降低手术部位感染的风险高达2-10倍(T. Perl等人，AlPharmacother. . 32: S7-S16 (1998))，但是对该抗生素的耐药性的高发生率使得该药剂不适合常规应用。另一方面，抗菌剂是合成分子，其通过抑制代谢途径或改变胞外被膜或通过这两种机制破坏或抑制微生物和病毒。它们倾向于具有广谱抗微生物活性并且通过非特异性机制起作用，例如破坏细胞膜、氧化细胞组分、变性蛋白质等。这种非特异性活性使得微生物难以发展对抗菌剂的临床耐药性。例如，少有关于抗菌剂如碘、低级醇(乙醇、丙醇等·等)、氯已定、季铵表面活性剂、氯酚类等的临床耐药性的报道。然而，这些化合物中的一些化合物需要在通常导致刺激或组织损伤的浓度下被使用，特别是如果重复使用时。另外，与抗生素不同，许多抗菌剂在高浓度的有机化合物的存在下不具有活性。例如，据报道，含有碘或季铵化合物的制剂，在有机物质如在鼻或阴道分泌物中的有机物质的存在下失活，或许甚至在皮肤上失活。许多抗菌剂化合物被认为具有刺激剂。例如，据报道，含有碘和/或氯已定的组合物引起皮肤刺激性。这对于敏感的粘膜组织如前鼻孔、鼻腔和食道腔尤其如此，这些组织在某些在其它方面健康的个体中以及在感染性病害如慢性窦炎的个体中可具有高水平的微生物集落。另外，由于刺激性，这些化合物中有许多化合物可能不适合用于受到刺激或感染的皮肤组织以治疗各种皮肤状况，如得自脓疱病和带状疱疹的损害。另外，对于某些应用，特别是在鼻和口中的应用，特别希望组合物几乎无色或无色，几乎无臭或无臭，并且味道可接受。许多抗菌剂具有不想要的特征，如碘和碘伏，它们在一般用于抗菌的浓度下具有橙色到褐色的颜色并具有明确无疑的气味。已经提出葡糖酸氯已定(与硫酸新霉素组合)用于鼻去集落化，成功性有限。例如，Nas印tin是包括硫酸新霉素(3250单位/克)和葡糖酸氯已定(0.1%)以联合破坏细菌的抗生素乳化霜剂。该产品还含有在水基中的花生油、十八十六醇/环氧乙烷缩合物、和十八十六醇。该产品必需每天使用4次并连续使用10天以清除鼻携带的葡萄球菌。另外，美国专利6，214，866公开了氯已定与抗生素莫 匹罗星的组合使用。还提出聚维酮-碘用于鼻去集落化(R. L. Hill和M. W. Casewell, Tournal ofHospital Infection, 2000, Vol. 45, 198-205)。已经发现 Betadine 霜剂(5wt% 的聚维酮碘)在体外富集培养技术中杀死甲氧西林抗药性金黄色葡萄球菌。鼻分泌物的增加，通过游离碘与有机物质的反应，而降低聚维酮-碘的活性达80-90wt%。供患者用的5wt%聚维酮-碘的其它缺点包括1)非常深的褐色，2)可引起刺激的低pH，和3)强烈的碘臭味。组分的配制可影响抗微生物剂的性能和潜在刺激。例如，许多常规的抗微生物剂组合物本质上粘度太低和/或过分亲水，以致于难以在潮湿组织如前鼻孔或开放、渗液或感染病灶处保持足够的亲和性和持久性以提供足够的抗微生物活性。据报道，溶剂的存在可降低许多抗菌剂的抗微生物活性。另外，据报道，许多表面活性剂可以通过将抗菌剂隔绝在胶束中而降低抗菌齐[|白勺效力。(H. B. Kostenbauer Disinfection. Sterilization, and Preservation中的 Chapter 44, First addition, 1968, C. A. Lawrence and S. S. Block)。另外，表面活性剂通常参与引起刺激性。因此，仍然需要有效的抗微生物剂组合物，它们当用在哺乳动物组织上时，特别是用在潮湿的哺乳动物组织如鼻通道、前鼻孔、阴道和创伤时，很少发展耐药性并且被充分耐受。
技术实现思路
本专利技术提供了抗微生物剂组合物及其使用方法和制备方法。尽管可以治疗各种各样的表面，这些组合物通常适用于局部使用，特别是用于粘膜组织(即粘膜)时。他们可以有效减少、预防或根除微生物，特别是细菌、真菌和病毒。优选地，微生物有相对繁多的种类，因此本专利技术的组合物具有广谱活性。本专利技术的组合物提供有效的局部抗微生物活性并且因此可用于病症的局部治疗和/或预防，所述病症由各种组织如皮肤、创伤和/或粘膜上的微生物(包括病毒、细菌、真菌、枝原体和原虫)所引起或加重。重要地是，本专利技术的某些实施方案发生临床微生物耐药性的潜力很低。因此，这些组合物可在一天或多天内被多次使用以治疗局部感染或消除不需本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗微生物组合物在制备用于用于杀死或灭活哺乳动物组织上的微生物的药物中的应用，所述抗微生物组合物包含：抗菌剂，所述抗菌剂选自过氧化氢，C6？C14烷基羧酸，C6？C14烷基羧酸酯羧酸、C8？C22单不饱和或多不饱和羧酸、和抗微生物性天然油；以及疏水性组分。

【技术特征摘要】
2004.09.07 US 10/936,1331.抗微生物组合物在制备用于用于杀死或灭活哺乳动物组织上的微生物的药物中的应用，所述抗微生物组合物包含 抗菌剂，所述抗菌剂选自过氧化氢，C6-C14烷基羧酸，C6-C14烷基羧酸酯羧酸、C8-C22单不饱和或多不饱和羧酸、和抗微生物性天然油；以及 疏水性组分。2.权利要求I的应用，其中组合物还包含选自如下的表面活性剂磺酸盐、硫酸盐表面活性剂、膦酸盐表面活性剂、磷酸盐表面活性剂、泊络沙姆、阳离子表面活性剂、或其混合物。3.权利要求I的应用，其中抗菌剂选自C6-C14烷基羧酸和C6-C14烷基羧酸酯羧酸。4.权利要求2的应用，其中抗菌剂选自C6-C14烷基羧酸和C6-C14烷基羧酸酯羧酸。5.权利要求3的应用，其中抗菌剂是月桂酸。6.权利要求4的应用，其中抗菌剂是月桂酸。7.权利要求I至6任一项的应用，其中组合物还包含选自多元醇、低级烷基醚和短链酯的亲水性组分。8.权利要求I至6任一项的应用，其中所述组织是鼻腔、前鼻孔或食道腔的至少一部分。9.权利要求I至6任一项的应用，其中所述组合物还包括增强剂组分。10.权利要求9的应用，其中所述增强剂组分选自α-羟基酸、β_羟基酸，螯合剂、(C1-C4)烷基羧酸、(C6-C12)芳基羧酸、(C6-C12)芳烷基羧酸、(C6-C16)烷芳基羧酸、酚类化合物、(Cl-ClO)烷基醇、醚二醇、或其组合。11.权利要求9的应用，其中增强剂组分的总浓度相对于抗微生物剂的总浓度，以重量计,在10:1到1:300的范围内。12.权利要求2的应用，其中表面活性剂的总浓度相对于抗微生物剂的总浓度，以重量计，在5:1到1:100的范围内。13.权利要求7的应用，其中亲水性组分的含量为lwt%到40wt%。14.权利要求I到6任一项的应用，其中疏水性组分的含量为50wt%到99wt%。15.权利要求7的应用，其中亲水性组分包括二醇、低级醇醚、短链酯、或其组合，并且其中亲水性组分在23°C以至少20wt%的量溶于水中。16.权利要求I至6任一项的应用，其中疏水性组分是在23°C为液体、胶状物质、半固体或固体的有机化合物，并且在23°C时水中溶解度低于5wt%。17.权利要求I至6任一项的应用，其中组合物根据抗微生物效力试验，在10分钟内实现试验细菌的至少2个对数减少。18.权利要求I至6任一项的应用，其中组合物的粘度为至少500cps。19.权利要求I至6任一项的应用，其中微生物包括细菌，并且抗微生物组合物以有效杀死一种或多种细菌的量使用。20.权利要求19的应用，其中细菌包括葡萄球菌(Staphylococcusspp·)...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修·T·斯科尔茨，特里·R·霍布斯，
申请(专利权)人：三M创新有限公司，
类型：发明
国别省市：