碳硅烷树枝状化合物及其作为抗病毒剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种碳硅烷树枝状化合物及其作为抗病毒剂的用途，具体而言，本发明专利技术涉及从一种多官能核，优选硅或多酚合成的高度支化的高分子化合物，具有碳硅烷结构，其外层用基团，优选阴离子基团进行了功能化，这些基团使这种高分子化合物带有净负电荷。此外，本发明专利技术涉及其合成步骤及其作为抗病毒剂、抗细菌和抗真菌剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类高度支化的高分子化合物，这类化合物由一种名为树枝状化合物的多官能核合成，其具有碳硅烷结构，且外层用阴离子基团进行了功能化，这些基团使这类高分子化合物带有净负电荷。此外，本专利技术还涉及此类化合物的合成工艺及其生物医学应用。
技术介绍
现有多种表面带有净负电荷且用作抗病毒 剂的树枝状化合物或树枝化聚合物，因为HIV、HSV等多类病毒都可与聚阴离子化合物结合。因此，磺化多糖通常是有效的病毒抑制剂。在这类聚阴离子树枝状化合物中，一些实施例已得到描述，例如末端带羧酸酯或磺酸酯基团的聚赖氨酸树枝状化合物，此物质可有效阻断HSV感染(参照Gong, Y.等AntiviralRes, 2002, 55(2)，319-329)。同一批作者对小鼠进行的研究表明，这些树枝状化合物可保护这些动物的阴道不被感染，磺酸酯衍生物可干扰受感染细胞中病毒复制的最后阶段。经证实，一些相似的具有聚赖氨酸骨架和末端羧酸酯或磺酸酯基团的树枝状化合物也可在体外有效抑制 HIV (参照 McCarthy, TD 等 Mol Pharm. 2005Jul-Aug; 2 (4) : 312-8)。聚阴离子树枝状化合物可抑制病毒进入细胞和两种病毒酶(逆转录酶和整合酶)的活性，这表明这些聚阴离子衍生物可能作用于HIV的不同复制周期，具体取决于它们在细胞内的整合和放置方式。最近一些研究表明，带磺酸酯基团的树枝状化合物可保护雌性猕猴的阴道不被猴免疫缺陷病毒(SIV)感染。在本节中，我们重点介绍了配制成凝胶剂的带有负电荷的树枝状化合物，其名称为SPL7013。这种树枝状化合物由一家澳大利亚制药公司开发，体外和体内研究显示，这种化合物是进入市场的最佳候补产品，它将成为第一个商品化的具有明确生物化学应用的树枝状化合物。SPL7013是一种赖氨酸基树枝状化合物，其表面具有萘二磺酸基团，且是一种名为VivaGePkW阴道杀微生物凝胶剂的活性成分。它是Hiv-I许多菌株的体外强效抑制齐U。它可用于预防Hiv和外生殖器疱疹的阴道传播。因此，由Dezutti及其同事进行的一项研究表明，这种树枝状化合物的一种盖伦制剂(5%)对上皮细胞的毒性很低，且可有效预防HIV-I感染外周血单核细胞(PBMC)、巨噬细胞，以及HIV-I从上皮细胞转移到PBMC。后续研究表明，每日涂抹浓度为1-3%的SPL7013凝胶可良好耐受。对于此凝胶剂在直肠给药情况下，它对HIV-I感染的预防作用也获得了相似结果。此外，用SPL7013胶凝剂对猕猴进行的阴道水平的研究表明，使用5%浓度的胶凝剂时不会对阴道粘膜产生刺激征，且可以完全(100%)保护猕猴不被SIV感染。还使用PAMAM型或PPI型骨架制备了其它与SPL7013相似的树枝状化合物，这些化合物具有类似生物活性，但由于合成工艺的不同而未得到商业化利用。其它被描述为抗病毒剂的阴离子树枝状化合物为BRI2923，这是一种树枝状化合物样聚酰胺胺(PAMAM)，它由氨核生长而成，表面用24个萘二磺酸基团进行了功能化。BRI6195，这也是一种PAMAM树枝状化合物型，它由乙二胺核生长而成，表面用32个苯基二羧酸酯基团进行了功能化。这些树枝状化合物可抑制HIV的不同菌株在MT-4细胞系中的复制(参照 Jiang YH 等，AIDS Res Hum. Retriviruses, 2005, 21, 207)o基于含磷原子骨架的树枝状化合物的合成方法已经发表，这类树枝状化合物的表面用磷酸酯阴离子基团进行了功能化(参照L. Griffe,等，Angew. Chem IntEd，2007，46，2523)。这些 树枝状化合物在自然杀伤细胞(NK)的活化和增殖方面表现出很高的活性。这些数据给我们带来了希望，因为它们为可能需要大量NK细胞的抗病毒或抗癌免疫疗法的应用提供了机会。
技术实现思路
本专利技术提供一类高度支化的高分子化合物，这类化合物由一种名为树状化合物多官能核合成，具有碳硅烷结构，其外层用羧基、磺基或磷酸基团进行了功能化，优先使用可使大分子带净负电的阴离子基团。此外，本专利技术还提供了其制备工艺及其在生物医学领域的应用。本专利技术的第一方面涉及一种碳娃烧树枝状化合物，其包括一种多官能核(Nu)和一个外层，其全部或部分存在于结构式(I)所代表基团的相同或不同单元中权利要求1.碳硅烷树枝状化合物，其包含 ー个多官能核和 一个外层，其全部或部分存在于结构式(I)所示基团的相同或不同単元中2.根据权利要求I所述的树枝状化合物，其中核为硅或多酚。3.根据权利要求2所述的树枝状化合物，其中多酚核为1，3，5-三羟基苯。4.根据权利要求I至3中的任意一项所述的树枝状化合物，其中p为I。5.根据权利要求I至4中的任意一项所述的树枝状化合物，其中R为甲基。6.根据权利要求I至5中的任意一项所述的树枝状化合物，其中E选自烷基(C1-Cltl)或基团-(CH2)x-R3,其中R3为ー种三唑或酚盐基团，X为I至6之间的ー个整数。7.根据权利要求6所述的树枝状化合物，其中E的烷基基团为丙基。8.根据权利要求I至7中的任意一项所述的树枝状化合物，其中R2为氢原子或甲基。9.根据权利要求I至8中的任意一项所述的树枝状化合物，其中E为基团-(CH2)x-R3,R3为三唑，X的定义如权利要求6所述。10.根据权利要求9所述的树枝状化合物，其中X为4。11.根据权利要求I至10中的任意一项所述的树枝状化合物，其中E为基团-(CH2)X-R3，R3为酚盐，X的定义如权利要求6所述。12.根据权利要求11所述的树枝状化合物，其中X为I。13.根据权利要求I至12中的任意一项所述的树枝状化合物，其中R1为基团-C00R2。14.根据权利要求I至12中的任意一项所述的树枝状化合物，其中R1为基团-S03R2。15.根据权利要求I至12中的任意一项所述的树枝状化合物，其中R1为基团-PO3(R2) 2。16.根据权利要求I至14中的任意一项所述的树枝状化合物，其中z为2。17.根据权利要求15所述的树枝状化合物，其中z为I。18.根据权利要求I至17中的任意一项所述的树枝状化合物，其中所述树枝状化合物为ー种阴离子盐。19.根据权利要求18所述的树枝状化合物，其中所述的盐为Na+。20.根据权利要求I至19中的任意一项所述的树枝状化合物，其中所述树枝状化合物为结构式(III)所示的化合物21.根据权利要求I至19中的任意一项所述的树枝状化合物，其中所述树枝状化合物至少为具有以下结构式(IV)的第一代化合物22.根据权利要求I至19中的任意一项所述的树枝状化合物，其中所述树枝状化合物至少为具有以下结构式(V)的第二代化合物23.根据权利要求I至19中的任意一项所述的树枝状化合物，其中所述树枝状化合物至少为具有以下结构式(VI)的第三代化合物24.根据权利要求20至23中的任意一项所述的树枝状化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd为相同或不同基团，代表一种烷基(c2-c4)。25.根据权利要求20至24中的任意一项所述的树枝状化合物，其中R"、R"，或Riv为甲基。26.—种如下结构式代表的化合物Et3-R 其中Et为ー个こ基，且 R为权利要求I至19的任意一项所述的结构式⑴的端基’基团本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：费科哈维尔·德拉玛塔德拉玛塔，拉斐尔·戈麦斯拉米雷斯，玛安赫莱斯·穆尼奥萨费尔南德斯，哈维尔·桑切斯涅韦斯费尔南德斯，保拉·奥尔特加洛佩斯，路易斯·乔纳科希门尼斯，比阿特丽斯·拉西内斯莫雷诺，爱德华多·阿奈斯加里多，玛赫苏斯·塞拉米亚洛贝拉，
申请(专利权)人：阿尔卡拉德埃纳雷斯大学，格雷戈里乌马拉尼翁大学总医院，
类型：
国别省市：