一种坦西莫司的制备方法技术

本发明专利技术属于坦西莫司的制备方法技术领域。本发明专利技术中坦西莫司的制备方法包括如下步骤：1）将2,2-二（羟甲基）丙酸、有机碱和氯硅烷加入有机溶剂中反应得化合物Ⅰ；2）将化合物Ⅰ和碱溶于有机溶剂中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯，反应后将反应液加入化合物A和4-（N，N-二甲氨基）吡啶的有机溶剂中，反应生成化合物B；3）化合物B与酸反应得坦西莫司。本发明专利技术的制备方法相对于现有技术，制备路线短、收率高，且操作简单、成本低廉，更适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于坦西莫司的制备方法

技术介绍
坦西莫司(Temsirolimus, CCI-779)是mTOR抑制剂类药物中首个申请用于治疗癌症的产品，适用于晩期肾细胞癌的治疗。坦西莫司被批准作为初步治疗失败的晩期肾细胞癌患者的一线用药，同时亦可作为转移的原代肾细胞癌(RCC)的ー线和ニ线治疗药。其III期临床试验结果显示:与a-干扰素(目前治疗肾细胞癌的常规药物)疗法相比，坦西莫司可将中位生存期延长3-6个月(増加50%)，其能够显著延长癌症患者生存期的药物。研究还表明，坦西莫司对治疗复发性外套细胞淋巴瘤(MCL)效果显著，其能有效延长患者的总生存期(12-14月)。坦四莫司的合成都用雷帕霉素为原料，美国专利US5362718首次报道了坦西莫司 的合成方法，其合成路线如下 ァ、^OH 广"O'Z广"OH 0YlV-O0VK-OHa o oハ'‘.げげ c|jQCa ん。K aJ0° Me0'V Benzene Q^0 Xj^O^TTLqh☆^7 う。^ う。 、ノf ■广'ザ^^^Jし、Z1.へグ^/雷_霉素丄丨丨|凡J l^lnJ该合成方法的缺点是反应没有区域选择性，会产生28-酯化雷帕霉素和28，40- ニ酯化雷帕霉素的副产物，从而产物的分离纯化有较大难度，且总收率仅为20%。美国专利US627983采用区域选择性合成方法制备坦西莫司，其合成路线如下所示权利要求1.坦西莫司的制备方法，包括如下步骤 1)将2，2-ニ(羟甲基)丙酸和有机碱依次加入有机溶剂中，然后在冰水浴条件下向反应液中加入氯硅烷R1R2R3SiCl,升至室温反应得化合物I :2.如权利要求I所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤I)所说的有机溶剂为N，N-ニ甲基甲酰胺、ニ氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、こ酸こ酷、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或ニ甲苯。3.如权利要求2所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤I)的有机溶剂为ニ氯甲烷。4.如权利要求I所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤I)使用的有机碱为ニこ胺、三こ胺、N，N- ニ异丙基こ胺、吡啶、2，6- ニ甲基吡啶、2，6- ニこ基吡啶、2、6_ ニ叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或4- (N，N-ニ甲氨基)卩比啶。5.如权利要求4所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤I)使用的有机碱为三こ胺。6.如权利要求I所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤I)中有机碱与氯硅烷R1R2R3SiCl的摩尔比为I :1 2 :1。7.如权利要求I所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤I)中氯硅烷R1R2R3SiCl与2，2- ニ(羟甲基)丙酸的摩尔比为2 :广4 :1。8.如权利要求I所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤2)中有机溶剂是指N，N-ニ甲基甲酰胺、ニ氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、こ酸こ酷、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或ニ甲苯。9.如权利要求8所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤2)中有机溶剂是指ニ氯甲烷。10.如权利要求I所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤2)中P为こ酰基或硅烷SiR’ R”R”’保护基团，R’、R”和R”’各自独立地为氢、CrC6链状烷烃、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢。11.如权利要求I所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤2)使用的碱为三こ胺。12.如权利要求I所述的坦西莫司的制备方法，其特征在干步骤2)使用的碱与.2.4,6-三氯苯甲酰氯的摩尔比为I: I 2: I。13.如权利要求I所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤2)中化合物I与.2.4,6-三氯苯甲酰氯的摩尔比为I: I I. 5:1。14.如权利要求I所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤2)的反应温度为-20°C 20°C。15.如权利要求I所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤3)中反应溶剂为丙酮。16.如权利要求I所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤3)中使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸以及一水合对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸、氯化锌或三氯化鉄。17.如权利要求16所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤3)中使用的酸为盐酸或一水合对甲苯磺酸。18.如权利要求16所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤3)中使用的酸与化合物C的摩尔比为2 =TlO :1。19.如权利要求16所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤3)中盐酸、硫酸、磷酸的浓度为0. I旷2N。20.如权利要求I所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤3)的反应温度为-10°C 10°C。全文摘要本专利技术属于坦西莫司的制备方法
本专利技术中坦西莫司的制备方法包括如下步骤1)将2,2-二(羟甲基)丙酸、有机碱和氯硅烷加入有机溶剂中反应得化合物Ⅰ；2)将化合物Ⅰ和碱溶于有机溶剂中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯，反应后将反应液加入化合物A和4-(N，N-二甲氨基)吡啶的有机溶剂中，反应生成化合物B；3)化合物B与酸反应得坦西莫司。本专利技术的制备方法相对于现有技术，制备路线短、收率高，且操作简单、成本低廉，更适合工业化生产。文档编号C07D498/18GK102796115SQ20121016824公开日2012年11月28日 申请日期2012年5月25日 优先权日2012年5月25日专利技术者杨智亮, 王国平, 侯建 申请人:上海现代制药股份有限公司, 上海现代制药海门有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
坦西莫司的制备方法，包括如下步骤：1）将2,2？二（羟甲基）丙酸和有机碱依次加入有机溶剂中，然后在冰水浴条件下向反应液中加入氯硅烷R1R2R3SiCl，升至室温反应得化合物Ⅰ：其中R1、R2、R3各自独立地为氢、C1~C6链状烷基、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢；2）将化合物Ⅰ和碱溶于有机溶剂中，加入2,4,6？三氯苯甲酰氯，反应后将反应液加入化合物A和4？（N，N？二甲氨基）吡啶的有机溶剂中，反应生成化合物B：其中P为氢或合适的保护基；R1、R2、R3与化合物Ⅰ中的R1、R2、R3结构相同；3）化合物B与酸反应得坦西莫司：FDA00001686680400011.jpg,FDA00001686680400012.jpg,FDA00001686680400013.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨智亮，王国平，侯建，
申请(专利权)人：上海现代制药股份有限公司，上海现代制药海门有限公司，
类型：发明
国别省市：