包含(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的固体形式、其组合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了包含(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的固体形式、包含该固体形式的组合物、制备该固体形式的方法、及其使用方法。该方法包括可通过降低TNF-α水平或抑制PDE4来改善的病症的治疗和/或预防方法。

【技术实现步骤摘要】
包含(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1, 3- 二酮的固体形式、其组合物及其用途I.专利
本专利技术提供的是包含(+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3- 二酮的固体形式、包含该固体形式的组合物、制备该固体形式的方法、以及使用它们治疗各种疾病和/或病症的方法。2.
技术介绍
肿瘤坏死因子a (TNF-a)是一种针对免疫刺激物产生应答而主要由单核吞噬细胞释放的细胞因子。TNF-a能够增强大部分细胞生理过程，例如分化、募集、增殖和蛋白降 解。在低水平时，TNF-a产生对抗感染试剂、肿瘤和组织损伤的保护作用。但是，TNF-a也在许多疾病中发挥作用。当对患者施用时，TNF-a会引起或加剧炎症、发热、心血管效应、出血、凝血、以及与急性感染和休克状态期间所见的类似的急性期反应。许多疾病和医学病症都涉及增强的或不受控制的TNF-a产生，例如，癌症，例如固体肿瘤和血源性肿瘤；心脏病,例如充血性心力衰竭；以及病毒性、遗传性、炎性、过敏性和自体免疫性疾病。腺苷3’，5’_环单磷酸(cAMP)也在许多疾病和病症中发挥作用，例如但不限于哮喘和炎症，以及其它病症(Lowe 和 Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799-807,1992)。已经表明，cAMP在炎性白细胞中升高会抑制它们的激活和炎性介质包括TNF- a和NF- k B的随后释放。cAMP水平升高还会导致气道平滑肌松弛。相信cAMP失活的主要细胞机制是cAMP被一类称作环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同工酶分解(Beavo 和 Reitsnyder,Trends in Pharm. , 11,150-155,1990)。现有十一个已知的PDE家族。已经认识到，例如，抑制TOE IV型在抑制炎性介质释放和气道平滑肌的松弛两者中都特别有效(Verghese 等，JPharm. Exper. Therapeut. ,272(3)，1313-1320，1995)。因此，抑制H)E4 (PDEIV)的化合物可以特异性地抑制炎症并帮助气道平滑肌松弛，同时使不需要的副作用，例如心血管或抗血小板效应最小化。目前使用的TOE4抑制剂在可接受的治疗剂量下缺乏选择作用。癌症是一种特别具有破坏性的疾病，而且癌症的患病风险和扩散涉及TNF- a血水平的增加。通常，在健康的个体中，癌细胞不能在循环系统中存活，其中一个原因是血管内壁起到了阻碍肿瘤细胞外渗的作用。但是，已经表明细胞因子水平的增加在体外显著地增加了癌细胞与内皮的粘附。一种解释是细胞因子例如TNF-a刺激了称为ELAM-1(内皮白细胞粘附分子)的细胞表面受体的生物合成和表达。ELAM-I是已知称作LEC-CAM的钙依赖性细胞粘附受体家族的成员，该家族包括LECAM-I和GMP-140。在炎性反应期间，内皮细胞上的ELAM-I作为白细胞的“归巢受体”发挥作用。最近，显示内皮细胞上的ELAM-I介导结肠癌细胞与用细胞因子处理的内皮的粘附的增加(Rice等，1989，Science 246:1303-1306)。炎性疾病例如关节炎、相关的关节炎病症(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎性肠病(例如节段性肠炎和溃疡性结肠炎)、败血症、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、慢性阻塞性肺病和慢性炎症性肺病也是广为流行的疑难病症。TNF-a在炎性反应中发挥主要作用，而且在炎性疾病的动物模型中施用其拮抗剂阻碍了慢性和急性反应。病毒性、遗传性、炎症性、过敏性和自体免疫性疾病涉及增强的或不受控制的TNF-a产生。这样的疾病的实例包括但不限于HIV;肝炎；成人呼吸窘迫综合征；骨吸收疾病；慢性阻塞性肺病；慢性肺部炎性疾病；哮喘；皮炎；囊性纤维化；感染性休克；败血症；内毒素性休克；血流动力学休克；败血症综合征；缺血后再灌注损伤；脑膜炎；银屑病；纤维化疾病；恶病质；移植排斥；自体免疫性疾病；类风湿性脊椎炎；关节炎病症，例如类风湿性关节炎和骨关节炎；骨质疏松症；节段性肠炎；溃疡性结肠炎；炎性肠病；多发性硬化；全身性红斑狼疮；麻风病中的ENL ;辐射损伤；哮喘；和高氧肺泡损伤。Tracey 等，1987，Nature 330:662-664 和 Hinshaw 等，1990，Circ. Shock30:279-292 (内毒素性休克)；Dezube 等，10, Lancet, 335:662 (恶病质)；Millar 等，I989, Lancet2:712-714 和 Ferrai-Baliviera 等，1989, Arch. Surg. 124:1400-1405 (成人呼吸窘迫 综合征)；Bertolini 等，I986, Nature 319:516-518, Johnson 等，I989, Endocrinology124:1424-1427, Holler 等，1990，Blood75:1011-1016，和 Grau 等，1989，N. Engl.J. Med. 320:1586-1591 (骨吸收疾病)；Pignet 等，1990, Nature, 344: 245-247，Bissonnette等，1989, Inflammationl3:329-339 和 Baughman 等，1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42 (慢性肺部炎性疾病);Elliot等，1995, Int. J. Pharmac. 17:141-145 (类风湿性关节炎)；vonDullemen 等，1995，Gastroenterology, 109:129-135 (节段性肠炎);Duh 等，1989, Proc.Nat. Acad. Sci. 86:5974-5978，Poll 等，1990，Proc. Nat. Acad. Sci. 87:782-785，Monto 等，1990, Blood 79:2670，Clouse 等，1989，J. Immunol. 142，431-438，Poll 等，1992，AIDS Res.Hum. Retrovirus, 191-197, PoIi 等 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:782-784, Folks 等，1989，PNAS 86:2365-2368 (HIV 和 HIV 导致的机会性感染)。可以阻断某些细胞因子包括TNF-CI的活性或抑制其产生的药物化合物可成为有利的治疗剂。已经表明许多小分子抑制剂具有治疗或预防与TNF-a有关的炎性疾病的能力(综述参见 Lowe, 1998Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332)。一类这样的分子是在美国专利号6，020, 358中描述的取代的苯乙基砜。考虑到固体形式的变化可能影响各种物理和化学性质，而这些性质可能会对加工、配制、稳定性和生物利用度、以及其它重要的药物特性产生益处或弊端，因此药物化合物的固体形式的制备和选择是复杂的。潜在的药物固体包括结晶固体和无定型固体。无定型固体的特征是缺乏长距离的结构次序，而结晶固体的特征本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含对映异构纯的式(I)化合物的固体形式：其X射线粉末衍射图在约10.1、12.4、13.5、15.7、16.3、18.1、20.7、22.5、24.7、26.2、26.9和29.1度2θ处包含峰。FDA00001610225800011.jpg

【技术特征摘要】
1.包含对映异构纯的式(I)化合物的固体形式2.如权利要求I所述的固体形式，其差示扫描量热法图包含起始温度约154°C的吸热事件。3.如权利要求I所述的固体形式，当从约25°C加热到约140° C时，其热失重分析图包含低于约1%的质量损失。4.如权利要求I所述的固体形式，当从约25°C加热到约140° C时，其热失重分析图包含低于约0. 25%的质量损失。5.如权利要求I所述的固体形式，当经历从约0%相对湿度增加到约95%相对湿度时，其显示低于约1%的质量增加。6.如权利要求I所述的固体形式，当经历从约0%相对湿度增加到约95%相对湿度时，其显示低于约0. 6%的质量增加。7.如权利要求4所述的固体形式，当暴露于约40°C和约75%相对湿度约4星期时，其是稳定的。8.包含权利要求1-7中任一项所述的固体形式的药物组合物。9.权利要求1-7中任一项所述的固体形式在制备用于治疗可通过抑制TNF-a产生来改善的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、慢性皮肤肉样瘤、巨细胞动脉炎、帕金森病、结节性痒疹、扁平苔藓、复杂性口疮...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治·W·穆勒，彼得·H·谢弗，汉华·曼，川胜·葛，珍·徐，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：