一种制备α晶型甲磺酸伊马替尼的结晶方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度α晶型甲磺酸伊马替尼的简单制备方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。该方法包括四个步骤：步骤（A）包括在常温下向伊马替尼和无水乙醇的悬浮液中滴加甲磺酸，反应生成甲磺酸伊马替尼；步骤（B）包括将溶液微孔过滤，得到澄清溶液；步骤（C）包括在相同温度下养晶1~2h；步骤（D）包括将所得固体用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥。本发明专利技术制备的α晶型甲磺酸伊马替尼晶体，经X-射线粉末衍射、红外光谱以及热分析，确定为高晶型纯度的α晶型甲磺酸伊马替尼。本发明专利技术在结晶过程中加入了适量的晶种，结晶速度得到明显提高，3小时左右即可完成。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种高晶型纯度的a晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，更具体的说，本专利技术涉及以伊马替尼为原料制备a晶型甲磺酸伊马替尼的方法，属于药物晶型发现与制备

技术介绍
甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate,结构式如下式所示),化学名为4_氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，是一种酪氨酸激酶抑制剂类药物。该药物由瑞士诺华公司研发，于2001年5月，以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA特快审批，用于α -干扰素给药失败胚细胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒细胞白血病(CML, Chmnic Myelogenous Leukemia)的治疗，商品名为格列卫(GI i vec ); 2002年2月，美国FDA又批准本品用于治疗胃肠道间质细胞瘤。 Z'13C'OHCW Η、Zhh 'O 根据文献及专利报道，甲磺酸伊马替尼有多种晶型，包括无定形、α型、β型、IV型、V型、VI、VII型、VIII型、IX型、X型及XI型。各晶型在理化性质方面有较大差异，例如，β型与α型相比，稳定性好，易制备，抗吸湿能力好，但其溶解度较α型差。现有制备α型甲磺酸伊马替尼的方法主要有两种第一种是将伊马替尼与甲磺酸反应，即反应结晶法；第二种是从甲磺酸伊马替尼其他晶型转成α晶型，即浆态转晶法。但由目前文献报导的制备方法获得的甲磺酸伊马替尼晶体往往是β型，即使是α型，其晶型纯度不高，储存时易转晶为β型，且易受潮吸湿。专利US7732601、US20070265288 和 W02006048890A 公开了反应结晶法制备 α 晶型甲磺酸伊马替尼的方法，使用的溶剂包括无水乙醇、无水乙醇-异丙醇、无水乙醇-乙酸乙酯、异丙醇、正丁醇、以及甲醇-水。但在这些体系中，均需加热、回流、浓缩等步骤，所需设备复杂，消时长。浆态转晶法一般采用无定形甲磺酸伊马替尼为原料，采用的溶剂主要有无水甲醇-异丙醇、无水乙醇-异丙醇等。但得到的通常是混晶或是β晶型，且生产中所需的设备较多， 步骤较多。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于克服现有α型甲磺酸伊马替尼制备工艺过程复杂、产品晶型纯度不高、贮存时间较短等问题，提供了一种高晶型纯度的α型甲磺酸伊马替尼的制备方法。为了解决上述技术问题，本专利技术是通过以下技术方案实现的 (1)、在室温下，将伊马替尼(苏州立新制药有限公司，化学纯度99.9%)与适量无水乙醇混合，伊马替尼无水乙醇以g/mL计为O. 5:13 27，并向悬浮液中滴加经无水乙醇稀释过的甲磺酸溶液，搅拌使固体完全溶解； (2)、将步骤(I)所得的溶液微孔过滤，去除固体杂质，得到澄清滤液； (3)、步骤(2)所得澄清溶液中，加入晶种，常温下养晶广2h； (4)、乙酸乙酯洗涤步骤(3)所得固体2次，并真空度50mbar、5(T55°C条件下真空干燥24 h，得到α晶型甲磺酸伊马替尼产品。上述甲磺酸溶液是指将质量浓度99%的浓甲磺酸用无水乙醇稀释成12%的甲磺酸乙醇溶液，甲磺酸滴加量与伊马替尼的摩尔比为1:1。上述过微孔滤膜的条件是指常温、减压、膜孔径为O. 22 μ m。上述晶种是指α型甲磺酸伊马替尼，其加入量为理论产率的1%。本专利技术的有益效果本专利技术采用简便反应工艺及晶种技术，能有效提高结晶速度和纯度。与现有技术相比，本专利技术具有以下特点易于工业化生产、产品晶型纯度高、高效。附图说明图I实施例I获得的α型甲磺酸伊马替尼X-射线粉末衍射图谱。图2实施例I获得的α型甲磺酸伊马替尼IR图谱。图3 β型甲磺酸伊马替尼X-射线粉末衍射图谱。图4 β型甲磺酸伊马替尼IR图谱。图5无定形甲磺酸伊马替尼X-射线粉末衍射图谱。图6无定形甲磺酸伊马替尼IR图谱。具体实施例方式通过具体实施例进一步对本专利技术进行描述在室温下，将伊马替尼与适量无水乙醇混合，伊马替尼无水乙醇以g/mL计为O. 5:13^27,按照甲磺酸与伊马替尼的摩尔比I: I的比例向悬浮液中滴加经无水乙醇稀释过的甲磺酸溶液，搅拌使固体完全溶解。所得的溶液在常温、减压条件下过微孔滤膜，去除固体杂质，得到澄清滤液。向澄清溶液中，加入适量α晶种(理论产率的1%)，常温下养晶广2 h。过滤并用乙酸乙酯洗涤固体产品2次，产品在5(T55°C下真空干燥24 h，得到α型甲磺酸伊马替尼。实施例I : 在室温下，将O. 5g(0. OOlmol)伊马替尼与13mL无水乙醇混合均勻，向悬浮液中滴加经ImL无水乙醇稀释过的O. 07mL甲磺酸(O. OOlmol)溶液，搅拌使固体完全溶解。所得的溶液在常温、减压条件下过微孔滤膜，去除固体杂质，得到澄清滤液。向澄清溶液中，加入O. 006gα晶种，常温下养晶2h。过滤并用IOmL乙酸乙酯洗涤固体产品2次，产品在5(T55°C下真空干燥24 h，得到O. 55g α型甲磺酸伊马替尼，收率为92. 0%。PXRD和IR检测其晶型纯度>95%。实施例2: 在室温下，将O. 5g(0. OOlmol)伊马替尼与20mL无水乙醇混合均勻，向悬浮液中滴加经ImL无水乙醇稀释过的O. 07mL甲磺酸(O. OOlmol)溶液，搅拌使固体完全溶解。所得的溶液在常温、减压条件下过微孔滤膜，去除固体杂质，得到澄清滤液。向澄清溶液中，加入O. 006gα晶种，常温下养晶2h。过滤并用IOmL乙酸乙酯洗涤固体产品2次，产品在5(T55°C下真空干燥24 h，得到O. 54g α型甲磺酸伊马替尼，收率为90. 3%。PXRD和IR检测其晶型纯度>95%。实施例3 在室温下，将O. 5g(0. OOlmol)伊马替尼与27mL无水乙醇混合均勻，向悬浮液中滴加经ImL无水乙醇稀释过的O. 07mL甲磺酸(O. OOlmol)溶液，搅拌使固体完全溶解。所得的溶液在常温、减压条件下过微孔滤膜，去除固体杂质，得到澄清滤液。向澄清溶液中，加入O. 006gα晶种，常温下养晶2h。过滤并用IOmL乙酸乙酯洗涤固体产品2次，产品在5(T55°C下真空干燥24 h，得到O. 52g α型甲磺酸伊马替尼，收率为87. 0%。PXRD和IR检测其晶型纯度>95%。实施例4: 在室温下，将I. 0g(0. 002mol)伊马替尼与26mL无水乙醇混合均勻，向悬浮液中滴加经2mL无水乙醇稀释过的O. 13mL甲磺酸(O. 002mol)溶液，搅拌使固体完全溶解。所得的溶液在常温、减压条件下过微孔滤膜，去除固体杂质，得到澄清滤液。向澄清溶液中，加入O. 012gα晶种，常温下养晶2h。过滤并用20mL乙酸乙酯洗涤固体产品2次，产品在5(T55°C下真空干燥24 h，得到I. 14g α型甲磺酸伊马替尼，收率为95. 3%。PXRD和IR检测其晶型纯度>95%。以上所述内容仅为本专利技术构思下的基本说明，而依据本专利技术的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本专利技术的保护范围。权利要求1.一种高纯度α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于该方法步骤为 (1)、在室温下，将伊马替尼与适量无水乙醇混合，伊马替尼无水乙醇以g/mL计为O.5:13 27，并向悬浮液中滴加经无水乙醇稀释过的甲磺酸溶液，搅拌使固体完全溶解； (2)、将步骤(I)所得的溶液微孔过滤，去除固体杂质，得到澄清滤液； 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陆杰，汪晶，李义平，林青，舒亮，曾德利，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：