提供了吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪基和[1，2，4]三唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪基核苷、核苷磷酸酯和其前药，其中所述核苷糖的2’位被卤素和碳取代基所取代。提供的化合物、组合物和方法可用于治疗黄病毒科病毒感染，尤其是由HCV的野生型和突变株引起的丙型肝炎感染。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术概括地涉及具有抗病毒活性的化合物，更具体地，涉及具有抗黄病毒科感染活性的核苷，最具体地，涉及丙型肝炎病毒RNA-依赖性的RNA聚合酶的抑制剂。
技术介绍
包括黄病毒科家族的病毒包括至少3个可区分的属，包括瘟病毒属、黄病毒属和丙型肝炎病毒属(Calisher，等人，J. Gen. Virol.，1993，70，37-43)。尽管瘟病毒属会造成许多经济上重要的动物疾病，例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、经典的猪瘟病毒(CSFV，猪霍乱)和羊边境病(BDV)，但它们在人疾病中的重要性尚未明确表征(M0ermig，V.，等人，Adv. Vir. Res. 1992，48，53-98)。黄病毒属会引起重要的人疾病，例如登革热和黄热病，而丙型肝炎病毒属会造成人的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科家族造成的其它重要的病毒感染包括西尼罗病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、蜱传脑炎病毒、Jimjin病毒、墨累山谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒和寨卡病毒。来自黄病毒科病毒家族的混合感染，会在世界范围内造成显著的死亡率、发病率和经济损失。因此，需要为黄病毒科病毒感染开发有效的治疗。丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人J Hepatol. 32 :98_112，2000)，所以目前的抗病毒研究的主要焦点指向开发治疗人的慢性 HCV 感染的改进的方法(Di Besceglie, Α. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, Oct. 80-85，(1999) ；Gordon, C. P.，等人，J. Med. Chem. 2005，48，1-20 ；Maradpour, D.；等人，Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6), 453-463) ο Bymock 等人在 Antiviral Chemistry &Chemotherapy, 11 2 ；79-95 (2000)中综述了许多HCV治疗。RNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)是为开发新颖的HCV治疗剂而研究的最好的靶物之一。NS5B聚合酶是处于早期人临床试验中的抑制剂靶物(Sommadossi，J.，WO 01/90121A2，US 2004/0006002 Al)。利用鉴别选择性抑制剂的筛选测定法(De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297 1-10 ；De Clercq, Ε. (2001) J. Clin. Virol. 22 73-89)，已经在生化和结构水平广泛地表征了这些酶。生化靶物例如NS5B在开发HCV疗法中是重要的，因为HCV不能在实验室中复制，且存在开发基于细胞的测定法和临床前动物系统的困难。目前，主要存在两类抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰素-alpha ( α ) (IFN)，它们用于治疗人的慢性HCV感染。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已经报道，IFN和利巴韦林的组合可以有效地治疗慢性丙型肝炎(Scott, L. J.，等人Drugs 2002，62，507-556)，但是当接受该治疗时，不到半数被某些基因型感染的患者表现出持久的益处。公开了使用核苷类似物治疗丙型肝炎病毒的其它专利申请包括 W001/32153、W0 01/60315,WO 02/057425,WO 02/057287, W002/032920.W0 02/18404、WO 04/046331、W02008/089105 和 W02008/141079，但是 HCV 感染的其它治疗仍然不可用于患者。难于实现对慢性HCV感染患者的病毒学治疗，因为病毒在慢性感染患者中每日大1量(prodigous)产生且HCV病毒具有高度自发的突变性(Neumann等人，Science 1998， 282,103-7 ；Fukimoto 等人，Hepatology,1996,24,1351-4 ；Domingo 等人，Gene,1985,40, 1-8 ；Martell等人，J.Virol. 1992，66，3225-9。试验的抗病毒核苷类似物显示在体内和体外导致 HCV 病毒可行的突变(Migliaccio,等人，J. Biol. Chem. 2003,926 ；Carroll，等人， Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009,926 ；Brown, Α. B. , Expert Opin Investig. Drugs2009，18，709-725)。因此，急需具有改善抗病毒性质，特别是针对病毒耐药株的增强活性；改善口服生物利用度；更少不期望的副作用和延长体内有效半衰期的药物(De Francesco. R.等人，(2003) Antiviral Research 58:1-16)。在 Carbohydrate Research 2001,331 (1),77-82 ； Nucleosides &NucIeotides (1996)，15(1-3)，793-807 ；Tetrahedron Letters (1994)，35(30)，5339-42 ； Heterocycles(1992),34(3),569-74 ；J.Chem. Soc. Perkin Trans. 11985，3，621-30 ； J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11984,2,229-38 ；W02000056734 ；Organic Letters (2001)， 3(6), 839-842 ;J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11999，20，2929-2936 ；和 J. Med. Chem. 1986, 29(11),2231-5中，已经公开了核碱基吡咯并 三嗪、咪唑并 三嗪、咪唑并 三嗪和三唑并 三嗪的某些核苷。 但是，尚未公开这些化合物适用于治疗HCV。具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并 三嗪基、咪唑并 三嗪基、咪唑并 三嗪基和三唑并 三嗪基核碱基的核苷已被公开于Babu，Y. S.，W02008/089105和W02008/141079 ；Cho等人， W02009/132123 和 Francom 等人，W02010/002877。Butler 等人，W02009/132i;35 公开了抗病毒的吡咯并 三嗪基、咪唑并 三嗪基、咪唑并 三嗪基和三唑并 三嗪基核苷，其中核苷糖的1’位置是被取代的。
技术实现思路
提供了抑制黄病毒科家族病毒的化合物。本专利技术还包括式I的化合物，其抑制病毒核酸聚合酶、尤其是HCV RNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制细胞核酸聚合酶。 已发现式I的化合物对HCV病毒的野生型和突变株均有效。因此，式I的化合物适用于治疗人和其它动物的黄病毒科感染。在一个实施方案中，提供了式I的化合物权利要求1.式I的化合物2.根据权利要求I所述的化合物，其由式II所表示3.根据权利要求I或2所述的化合物，其中R8是卤素、NRnR12、N(R11)O本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·丘，金正恩，S·E·梅托博，A·S·雷，许洁，
申请(专利权)人：吉里德科学公司，
类型：发明
国别省市：
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