本发明专利技术公开了硫酸依替米星纳米胶束冻干粉针及其制备方法，其含有治疗有效量的硫酸依替米星药物、聚乙二醇衍生化磷脂、以及药学上可接受的辅料，其制备是将药物包裹于形成的纳米胶束中，制备成可供注射的硫酸依替米星的纳米胶束制剂。本发明专利技术的硫酸依替米星纳米胶束冻干制剂不仅达到了血液中长效循环的目的，极大地提高了生物利用度，而且还大大增加了制剂的稳定性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种硫酸依替米星纳米胶束冻干粉针制剂及其制备方法。属于药物制剂领域。
技术介绍
硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物，属氨基糖苷类。体外抗菌作用研究表明本品抗菌谱广，对多种病原菌有较好抗菌作用，其中对大肠埃希杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、肠杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌及葡萄菌属等有较高的抗菌活性，对部分假单胞杆菌、不动杆菌属等具有一定抗菌活性，对部分庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金黄色葡萄球菌、 大肠埃希菌和克雷伯氏肺炎杆菌，其体外MIC值仍在本品治疗剂量的血药浓度范围内。常见致病菌MIC50值都小于等于1 (Mg/L)，对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球菌(MRSA)亦有一定抗菌活性。硫酸依替米星不仅抗菌谱广而且抗菌活性强。耳毒性为奈替米星的1/2 丁胺卡纳的1/7 ；肾毒性为奈替米星的1/12 丁胺卡纳的 1/17 ；
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供可静脉注射的硫酸依替米星的纳米胶束冻干粉针制剂，它是一种动力学稳定体系，具有良好的稳定性。本专利技术的另一个目的是提供可静脉注射的硫酸依替米星纳米胶束冻干粉针的制备方法。本专利技术的主要内容是利用聚乙二醇(PEG)衍生化磷脂为主要辅料，采用适当的制剂学手段制备硫酸依替米星纳米胶束冻干制剂。上述目的是通过如下技术方案实现本专利技术提供了一种可静脉注射的硫酸依替米星的纳米胶束，包含硫酸依替米星、双亲性分子、其中所述的双亲性分子为PEG衍生化磷脂和其它磷脂。其它磷脂材料包括磷脂酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、心磷脂、大豆磷脂、膦脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、氢化卵磷脂等。其中硫酸依替米星和双亲性分子的摩尔比是1 2 1 10。本专利技术的PEG衍生化磷脂为聚乙二醇分子通过共价键与磷脂分子上的含氮碱基结合而形成。PEG衍生化磷脂，其中结构中磷脂部分的脂肪包含的碳原子数为10 对个，优选 12、14、16、18、20、22、M个碳原子，脂肪酸链可以是饱和的，也可以是部分饱和的，特别需要指出的脂肪酸为月桂酸(12碳)、肉豆蔻酸(14碳)、棕榈酸(16碳)、硬脂酸或油酸或亚油酸(18 碳)、廿酸(20 碳)、山俞酸(22 碳)、Iignocerate (24 碳)。PEG衍生化磷脂，其磷脂部分可以是磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)磷脂酰丝胺酸(PQ 二磷脂酰甘油、缩酸磷脂、溶血磷脂胆碱(LPC)、溶血乙醇胺磷脂(LPE)等。本专利技术中，聚乙二醇衍生化磷脂中的磷脂中的磷脂优选为磷脂酰乙醇胺，尤其是二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺。聚乙二醇衍生化磷脂，其聚乙二醇分子量范围为1000 10000，优选的聚乙二醇分子量为2000。按照本专利技术的一个优选实施方案，聚乙二醇衍生化磷脂是聚乙二醇2000 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)。本专利技术的硫酸依替米星的纳米胶束的制备方法，包括以下步聚(1)将硫酸依替米星和聚乙二醇衍生化磷脂溶于有机溶剂中；(2)除去有机溶剂，制得硫酸依替米星聚合物脂膜；(3)向上述( 得到的聚合物脂膜中加入水或缓冲溶液，在25 70°C下水化；(4)涡旋振摇或超声，得到包载硫酸依替米星的聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束。本专利技术还涉及含有本专利技术硫酸依替米星纳米胶束的制剂，如冻干制剂。本专利技术的硫酸依替米星的纳米胶束制剂中，纳米胶束的粒径范围为5 lOOnm，优选10 50nm。硫酸依替米星药物的用量为50 300mg的制剂，聚乙二醇衍生化磷脂的用量为250mg 3g。本专利技术所述的硫酸依替米星的纳米胶束制剂包括硫酸依替米星纳米胶束、以及根据需要加入抗氧剂、渗透压调节剂、PH值调节剂或金属离子络合剂。本专利技术所述的硫酸依替米星的纳米胶束制剂，是采用PEG衍生化磷脂作为载体， 或与其它磷脂配合使用，通过一定的制剂学手段，将治疗剂量的硫酸依替米星包裹于所形成的纳米胶束中，根据需要添加一定的抗氧剂、渗透压调节剂、PH值调节剂、金属离子络合剂。其中所述抗氧剂，选自如水溶性抗氧剂(抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠， 用量范围为0. 01 1 % )和脂溶性抗氧剂(生育酚、BHA、没食子酸丙酯，用量范围为0. 01 1. 0% )。其中所述金属络合剂，如EDTA。其中所述pH调节剂(各类缓冲系统如枸椽酸-枸椽酸钠、柠檬酸-柠檬酸钠、醋酸-醋酸钠、磷酸盐等)，调节药液PH值范围为4. 5 7. O。其中所述渗透压调节剂(氯化钠、葡萄糖、甘露醇)。所述的渗透压调节剂指各类药剂上可接爱的用于调节等渗的盐和碳水化合物，调节渗透压至人体等渗或偏高渗(人体液渗透压范围四0 310mmol/L)。本专利技术还提供了硫酸依替米星药物的纳米胶束制剂的制备方法，包括将硫酸依替米星包裹于聚乙二醇衍生化磷脂形成的纳米胶束中，用制剂学常规技术制备成可静脉注射的硫酸依替米星的纳米胶束冻干制剂。根据本专利技术的硫酸依替米星的纳米胶束制剂的制备方法具体包括以下步聚步骤1，将硫酸依替米星和聚乙二醇衍生化磷脂溶于有机溶剂中；步骤2，除去有机溶剂，制得硫酸依替米星聚合物脂膜；步骤3，向上述( 得到的聚合物脂膜中加入水或缓冲溶液，在25 70°C下水化；步骤4，涡旋振摇或超声，得到包载硫酸依替米星的聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束ο按照本专利技术的方法，进一步包括用pH调节剂将得到的纳米胶束溶液的pH值调至 3. 0 8. 0，优选 4. 5 7. 0。按照本专利技术的方法，进一步包括将得到的纳米胶束溶液冷冻干燥，制成冻干形式的制剂。在本专利技术的方法步骤(1)中的所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿或他们的混合物。在本专利技术的步骤O)中通过减压除去有机溶剂和/或在真空条件下除去有机溶剂。在本专利技术的方法步骤(3)中的缓冲溶液为枸椽酸、柠檬酸或磷酸缓冲溶液。在本专利技术的方法步骤中涡旋振摇或超声1 5分钟。具体地，本专利技术所述的纳米胶束制剂是采用了以下制备方法制成的将硫酸依替米星、聚乙二醇衍生化磷脂、脂溶性添加剂溶于有机溶剂中，置于烧瓶中，利用旋转蒸发仪， 挥干有机溶剂，在圆底烧瓶表面形成薄而均勻的膜，浆水溶性添加剂(水溶性抗氧剂、渗透压调节剂、PH值调节剂、金属离子络合剂)、及冻干支持剂溶于水中，将该水溶液加到圆底烧瓶中，振荡水化，过0. 22um的微孔滤膜过滤除菌，制备成的纳米胶束的粒径范围为10 50nm。再冻干制成冻干制剂。本专利技术的处方与工艺经过优化获得，本专利技术发现聚乙二醇衍生化磷脂的用量至少 2倍于硫酸依替米星的用量才能生成稳定的纳米胶束；挥干有机溶剂用旋转蒸发仪温度需在70°C以下，最好是60°C以下，否则会导致成品变色或在加速稳定性试验时变色。由于氨基糖苷类容易被氧化，故在处方中需加入抗氧剂，脂溶性抗氧剂可加在制备脂膜过程中，水溶性抗氧剂加在冻干溶液中。由于金属离子对氨基糖苷类具有催化作用，而原料药生产过程中不可避免地带进金属离子，故加入金属离子络合剂亦是优选方案。因此，本专利技术优选的配方组成如下聚乙二醇2000 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 400-600g硫代硫酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邹济高，
申请(专利权)人：无锡济民可信山禾药业股份有限公司，江西济民可信集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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