利用表观代谢转变剂、多维细胞内分子或环境影响剂治疗代谢障碍的方法技术

描述了使用表观代谢转变剂、多维细胞内分子或环境影响剂治疗人的代谢障碍的方法和制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2009年5月11日提交的标题为“Methods for Treatment of Oncological Disorders Using an Epimetabolic Shifter(Coenzyme Q10)，， 的第61/177，Ml号美国临时申请(律师代理申请案编号(Attorney Docket No.) 117732-00601)、2009年5月 11 日提交的标题为Methods for Treatment of Oncological Disorders Using Epimetabolic Shifters,Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers第61/177，M3号美国临时申请(律师代理申请案编号117732-00701)、2009 年 5 月 11 日提交的标题为Methods for the Diagnosis of Oncological Disorders Using Epimetabolic Shifters, Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers，，白勺第61/177，244号美国时 申请(律师代理申请案编号117732-00801)、2009年5月11日提交的标题为“Methods for Treatment of Metabolic Disorders Using Epimetabolic Shifters, Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers，，白勺第 61/177，245 号美国临时申请(律师代理申请案编号117732-00901)和2009年5月11日提交的标题为 Methods for the Diagnosis of Metabolic Disorders Using Epimetabolic Shifters, Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers白勺第 61/177，246号美国临时申请(律师代理申请案编号117732-01001)的优先权。上述申请的每一个的全部内容通过引用并入本文。专利技术背景本专利技术涉及代谢障碍例如糖尿病和肥胖症的治疗、预防和减轻。随着餐后血糖水平升高，胰岛素分泌并且刺激周围组织(骨骼肌和脂肪)的细胞以活跃地从血液吸收葡萄糖作用为能量来源。作为失调的胰岛素分泌或作用的结果一葡萄糖动态平衡的丧失通常导致代谢障碍例如糖尿病，其可被肥胖症共触发或进一步加重。因为这些状况通常是致命的，因此需要恢复足够的葡萄糖从血流清除的策略。虽然糖尿病可继发于引起胰腺的大范围损伤的任何状态(例如，胰腺炎、肿瘤、某些药物例如皮质类固醇或喷他脒的施用、铁超负荷(例如，血色沉著病)、获得性或遗传性内分泌病以及手术切除)，但糖尿病的最常见形式通常从胰岛素信号转导系统的原发性障碍产生。存在两个主要的糖尿病类型，即I型糖尿病(也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)) 和2型糖尿病(也称为不依赖于胰岛素的或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))，其共有共同的长期并发症，尽管它们具有不同的致病机制。占据约10%的全部原发性糖尿病(primary diabetes)病例的I型糖尿病是特征在于胰腺的产生胰岛素的β细胞的大范围破坏的器官性自身免疫性疾病。所造成的胰岛素产量的减少不可必然地导致葡萄糖代谢的失调。虽然胰岛素的施用为患有该病症的患者提供了显著的益处，但胰岛素的短血清半衰期是维持血糖量正常的主要障碍。可选择的处理是胰岛移植，但该策略一直与有限的成功率联系在一起。影响更大比例的群体的2型糖尿病的特征在于胰岛素分泌的失调和/或周围组织对胰岛素的减小的反应，即胰岛素抵抗。虽然2型糖尿病的发病机制仍然还不清楚，但流行病学研究表明该形式的糖尿病因多个遗传缺陷或多态性的集合而引起，每一个遗传缺陷或多态性贡献了其自已的易感性风险并且被环境因子(包括超重、饮食、不活动、药物和过度饮酒)改变。虽然用于2型糖尿病的管理的各种治疗性治疗是可获得的，但它们与各种使人虚弱的副作用相关。因此，通常建议经诊断患有2型糖尿病或处于患有2型糖尿病的风险中的患者采取更健康的生活方式，包括体重减轻、饮食的改变、锻炼和适度饮酒。然而，这样的生活方式的改变不足以逆转由糖尿病引起的血管和器官损伤。辅酶Q10，在本文中也称为CoQIO、Q10、泛醌或泛癸利酮，是大众营养补充剂并且以胶囊形式见于在营养品店(nutritional store)、保健食品店、药房等中，如通过泛醇 (CoQlO的还原形式)的抗氧化性质帮助保护免疫系统的维生素样补充剂。CoQlO是本领域公认的并且进一步描述于第WO 2005/069916号国际公布，将该国际公布的完整公开内容通过引用并入本文。CoQlO经发现遍布人体的大部分组织和其他哺乳动物的组织。CoQlO在人中的组织分布和氧化还原状态已由 Miagavan 和 Miagavan Q006Free Radical Research 40(5) 445-453)。在综述论文中进行了综述。作者报导“作为一般法则，具有高能需要或代谢活性的组织例如心脏、肾、肝和肌肉包含相对高的浓度的CoQIO”。作者还报导“ [a]组织中的大部分CoQlO以还原形式如氢醌或泛醇(imiquinol)存在，除了脑和肺例外”，这“似乎是这两个组织中增加的氧化性应激的反映”。具体地，Miagavan报导在心脏、肾、肝、肌肉、肠和血液(血浆)中，分别约61%、75%、95%、65%、95%和96%的CoQlO以还原形式存在。类似地，Ruiz-Jiminez 等人(2007J. Chroma A，1175，242-248)报导，当估量人血菜的 QlO 和 QlO 的还原形式0Π0Η2)时，大部分(90% )所述分子以还原形式被发现。CoQlO是极亲脂的并且多半是不溶于水的。CoQlO是极亲脂的并且多半是不溶于水的。由于其在水中的不溶性、脂质中有限的溶解性和相对大的分子量，因此口服施用的 CoQlO的吸收效率很低。Miagavan和Chopra报导“在一项利用大鼠的研究中，报导了只有约2-3%的口服施用的CoQlO被吸收”。Miagavan和Chopra还报导“大鼠研究的数据表明在肠的吸收过程中和之后CoQlO被还原成泛醇”。鉴于目前可获得用于治疗糖尿病的策略是欠佳的，因此存在对更有效并且不伴随此类使人虚弱的副作用的治疗的迫切需要。专利技术概要本专利技术部分基于发现线粒体功能障碍与多种疾病(包括代谢疾病(例如糖尿病和肥胖症))相关，并且某些内源分子例如CoQlO掌控着此类代谢疾病的成功诊断、治疗和预防。本专利技术也部分基于发现此类关键的内源分子通过直接影响氧化磷酸化在维持正常线粒体功能中起着重要作用，以及恢复或促进更加标准化的线粒体氧化磷酸化可有效地治疗或预防代谢疾病的进展。本专利技术还基于发现一类环境影响剂(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.11 US 61/177,243;2009.05.11 US 61/177,244;1.一种用于治疗哺乳动物的代谢障碍、减轻其症状、抑制其进展或预防其的方法， 所述方法包括给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的包含至少一种环境影响剂 (env-influencer)的药物组合物，其中所述环境影响剂在哺乳动物的患病细胞中选择性引发朝向标准化的线粒体氧化磷酸化的细胞代谢能转变。2.权利要求1所述的方法，其中所述环境影响剂在哺乳动物的正常细胞中基本上不引发朝向线粒体氧化磷酸化的细胞代谢能转变。3.权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物为人(或非人哺乳动物)。4.权利要求1所述的方法，其中所述代谢障碍对利用辅酶QlO或其代谢产物或其类似物的治疗易起反应或敏感。5.权利要求1所述的方法，其中所述代谢障碍的特征在于导致改变的基因调控和/或蛋白质间相互作用的失调的线粒体氧化磷酸化功能，所述失调促成或原因性地导致代谢疾病。6.权利要求1所述的方法，其中所述环境影响剂包括(a)苯醌或至少一种促进苯醌环的生物合成的分子，和(b)至少一种促进类异戊二烯单元的合成和/或类异戊二烯单元至苯醌环的连接的分子。7.权利要求6所述的方法，其中所述至少一种促进苯醌环的生物合成的分子包括 L-苯丙氨酸、DL-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-酪氨酸、D L-酪氨酸、D-酪氨酸、4-羟基-苯丙酮酸酯、3-甲氧基-4-羟基扁桃酸酯(香草扁桃酸酯或VMA)、香草酸、吡哆素或泛醇。8.权利要求6所述的方法，其中所述至少一种促进类异戊二烯单元的合成和/或类异戊二烯单元至苯醌环的连接的分子包括乙酸苯酯、4-羟基-苯甲酸酯、甲羟戊酸、乙酰甘氨酸、乙酰-CoA或法呢基。9.权利要求1所述的方法，其中所述环境影响剂包括(a)L-苯丙氨酸、L-酪氨酸和4-羟基苯丙酮酸的一种或多种；和(b)4-羟基苯甲酸酯、乙酸苯酯和苯醌的一种或多种。10.权利要求1所述的方法，其中所述环境影响剂(a)抑制Bcl-2表达和/或促进半胱天冬酶-3表达；和/或，(b)抑制细胞增殖。11.权利要求1所述的方法，其中所述环境影响剂是多维细胞内分子(MIM)。12.权利要求11所述的方法，其中所述MIM选自α酮戊二酸盐/α酮戊二酸、苹果酸盐/苹果酸、琥珀酸盐/琥珀酸、葡糖胺、腺苷、腺苷二磷酸、葡糖苷酸/葡糖醛酸、烟酸、烟酸二核苷酸、丙氨酸/苯丙氨酸、吡哆素、硫胺或黄素腺嘌呤二核苷酸。13.权利要求1所述的方法，其中所述环境影响剂是表观代谢转变剂(印i-shifter)。14.权利要求13所述的方法，其中所述表观代谢转变剂选自转醛醇酶、转酮醇酶、琥珀酰CoA合酶、丙酮酸羧化酶或核黄素。15.权利要求13所述的方法，其中所述表观代谢转变剂是辅酶Q10。16.权利要求1所述的方法，其中所述待治疗的人的组织中的环境影响剂的浓度与代表健康或正常状态的人组织的对照标准的环境影响剂的浓度不同。17.权利要求1所述的方法，其中所述给人施用的所述环境影响剂的形式与在人的全身性循环中发现的主要形式不同。18.权利要求1所述的方法，其中所述足以治疗人的代谢障碍的量上调或下调线粒体氧化磷酸化。19.权利要求18所述的方法，其中所述足以治疗人的代谢障碍的量调节葡萄糖的无氧使用和/或乳酸盐生物合成。20.权利要求1所述的方法，其中所述治疗通过环境影响剂与HNF4α的相互作用发生。21.权利要求1所述的方法，其中所述治疗通过环境影响剂与转醛醇酶的相互作用发生。22.权利要求1所述的方法，其中所述代谢障碍选自糖尿病、肥胖症、糖尿病前期、代谢综合征以及代谢障碍的任何关键因素。23.权利要求22所述的方法，其中所述代谢障碍是糖尿病，并且所述环境影响剂影响 β细胞功能、胰岛素代谢和/或胰高血糖素沉积。24.权利要求22所述的方法，其中所述代谢障碍是肥胖症，并且所述环境影响剂影响线粒体中的β细胞氧化、脂肪细胞大小的减小和/或皮质醇水平的控制。25.权利要求22所述的方法，其中所述代谢障碍是心血管疾病，并且所述环境影响剂影响血管中膜的平滑肌细胞增殖的减少、脂质过氧化作用、凝血烷_ax2合成、TNFa、 IL-1B、血小板聚集、一氧化氮(NO)产量的减少、斑块沉积和/或标准化的血糖控制。26.权利要求22所述的方法，其中代谢障碍的所述关键因素选自空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐量受损、增加的腰围、增加的内脏脂肪含量、增加的空腹血浆葡萄糖、增加的空腹血浆甘油三酯、降低的空腹高密度脂蛋白水平、增加的血压、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、心血管疾...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·R·纳莱恩，J·P·麦科克，R·萨兰加拉简，
申请(专利权)人：博格生物系统有限责任公司，
类型：发明
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