本文提供含有化学感受受体配体的用于治疗糖尿病、肥胖症及其它代谢疾病、病症或病况的组合物和用化学感受受体配体治疗糖尿病、肥胖症及其它代谢疾病、病症或病况的组合物方法。本文还提供可用于本发明专利技术的方法的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于化学感受受体配体的治疗法交叉引用本申请要求保护2009年4月20日提交的美国临时申请号61/170，657的权益，其通过引用结合到本文中。
技术介绍
尽管在开发对糖尿病、代谢综合征、肥胖症和相关代谢病况的有效治疗方面做出长期的大量努力，但是全球患有这些病况的人数仍在快速增加。这些病况导致多种医学并发症，使生命质量降低，寿命缩短，工作生产力丧失，对医疗系统造成压力，并且给医疗保险提供者带来负担，所有这些都会转化为成本增加。设计了正在应用或开发当中的II型糖尿病治疗方法以降低血糖水平。它们包括一种在调节胰岛素、葡萄糖和饥饿方面起关键作用的激素GLP-I (胰高血糖素样肽-1)的模拟物。模拟物的实例为GLP-I受体激动剂艾塞那肽(Byetta)和GLP-I类似物利拉糖肽。其它药物抑制DPP-IV，一种快速降解内源性GLP-I的酶。艾塞那肽是GLP-I受体激动剂，更慢地被DPP-IV降解。利拉糖肽，一种GLP-I类似物，与结合白蛋白并减缓GLP-I 释放速率及其降解的脂肪酸分子连接(参见例如Nicolucci等，2008，“hCretin-based therapies :a new potential treatment approach to overcome clinical inertia in type 2 diabetes (基于肠降血糖素的治疗一种在2型糖尿病中克服临床惰性的新的潜在治疗方法)”，Acta Biomedica 79 (3) :184-91 和美国专利号 5，424，沘6 “Exendin_3 and exendin-4 polypeptides,and pharmaceutical compositions comprising same (毒！^夕卜泌肽-3和毒蜥外泌肽-4多肽及包含所述多肽的药物组合物)”。现行的肥胖症治疗包括两种FDA批准的药物。奥利司他(Xenical)通过抑制胰脂肪酶来减少肠脂吸收。西布曲明(Meridia)通过抑制神经递质去甲肾上腺素、5_羟色胺和多巴胺的失活来降低食欲。已经报道了这些药物的不良副作用，包括对胆固醇水平的作用(参见例如Prescription Medications for the Treatment of Obesity (用于治疗月巴胖症的处方药)，，，http://win. niddk. nih. gov/publ icat ions/prescript ion. htm#/ fdameds)。可采用手术治疗，包括胃分流术和胃囊带术，但只是在极端情况下进行。这些手术可能有危险，而且对于目标是较适度减轻体重的患者而言不是合适的选择。已经报道了某些肠细胞即L细胞因响应葡萄糖和氨基酸刺激而产生GLP-1。这些细胞和其它这类“肠内分泌细胞”也产生参与葡萄糖代谢相关过程的其它激素，包括据报道改善葡萄糖耐受不良和抑制食欲的泌酸调节肽(oxyntomodulin)、也观察到抑制食欲的PYY(肽YY)、刺激脂肪和蛋白质消化并且还降低食物摄取的CCK(缩胆囊素)、诱导肠细胞增殖的GLP-2和从增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌的肠K细胞中分泌的肠降血糖素 GIP (肠抑胃肽，亦称葡萄糖依赖性促胰岛素肽)(参见例如Jang等，2007，“Gut-eXpreSSed gustducin and taste receptors regulate secretion of glucagon-like peptide-1(1 表达的味转导素和味觉受体调节胰高血糖素样肽-1分泌)”，PNAS 104(38) :15069-74及 Parlevliet等，2007，“0xyntomodulin ameliorates glucose intolerance in mice fed a high-fat diet(泌酸调节肽改善饲喂高脂饮食的小鼠的葡萄糖耐受不良)”，Am J PhysiolEndocrinol Metab 294(1) :E142_7)。还报道了在肠的L细胞和K细胞上有味觉受体存在(Hofer等，1996， Taste receptor-1ike cells in the rat gut identified by expression of alpha-gustducir^大鼠肠中通过α -味转导素的表达而鉴定的味觉受体样细胞)” Natl Acad Sci USA 93:6631-6634)。甜味受体是 T1R2 和 T1R3 GPCR 的异二聚体， 而且与味蕾上存在的受体相同。鲜味(umami)受体为TlRl和T1R3异二聚体(Xu等， 2004,Different functional roles of TlR subunits in the heteromeric taste rec印tors (异聚味觉受体中TlR亚基的不同功能作用)”，Proc Natl Acad Sci USA 101 14258-14263 以及 Sternini 等，2008，Enteroendocrine cells :a site of' taste' in gastrointestinal chemosensing(肠内分泌细胞胃肠化学感受中的'味觉'部位)”， Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 15:73-78)。腔内营养物对这些受体的刺激导致 L细胞产物(例如GLP-I、PYY、泌酸调节肽和肠高血糖素)和K细胞产物(例如GIP)的顶端分泌，并进入门静脉(Jang等，2007，PNAS 104(38) :15069-74)。按葡萄糖依赖性方式，GLP-I和GIP增加胰岛素从β细胞中释放(一种称为肠降血糖素作用的作用)。另夕卜，GLP-I抑制胰高血糖素释放和胃排空。GLP-1、泌酸调节肽和PYY 3_36被认为是饱感信号(Strader 等，2005, Gastrointestinal hormones and food intake(胃肠激素与食物摄取)，，，Gastroenterology 128 :175-191)。脂肪酸的受体(例如GPR40和/或 GPR120)(Hirasawa 等，2005, Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120 (游离脂肪酸通过GPR120调节肠的肠降血糖素胰高血糖素样肽-1分泌)，Nat Med 11 90-94)和胆汁酸的受体(例如Gpbarl/M-Bar/ TGR5)(Maruyama 等，2006, Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor 1 (Gpbar 1/M-Bar) in mice (小鼠中 G 蛋白偶联的胆汁酸受体 1 (Gpbarl/M-Bar) 的靴向破坏)”· J Endocrinol 191 :197-205 和 Kawamata 等，2003，‘‘A G protein-coupled receptor responsive to b本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.20 US 61/1706571.一种治疗受试者的与化学感受受体相关的病况的方法，所述方法包括将至少一种化学感受受体配体给予受试者。2.权利要求1的方法，其中至少一种化学感受受体配体是不可代谢的。3.权利要求1的方法，其中至少一种化学感受受体配体选自甜味受体配体、苦味受体配体、鲜味受体配体、脂肪受体配体、胆汁酸受体配体或其任何组合。4.权利要求3的方法，其中甜味受体配体选自葡萄糖、三氯半乳蔗糖、阿司帕坦、蛇菊苷、瑞鲍迪苷、纽甜、乙酰舒泛钾或糖精。5.权利要求3的方法，其中苦味受体配体选自黄烷酮、黄酮、黄酮醇、黄烷、酚类类黄酮、异黄酮、柠檬苦素类化合物糖苷配基、芥子油苷或其水解产物或异硫氰酸酯。6.权利要求3的方法，其中鲜味受体配体选自谷氨酸盐、谷氨酰胺、乙酰甘氨酸或阿司帕坦。7.权利要求3的方法，其中所述脂肪受体配体选自亚油酸、油酸、棕榈酸酯、油酰基乙醇酰胺、混合脂肪酸乳液或N-乙酰磷脂酰乙醇胺(NAPE)。8.权利要求3的方法，其中所述胆汁酸选自脱氧胆酸、牛磺胆酸或鹅脱氧胆酸。9.权利要求1的方法，其还包括给予至少一种对应于至少一种化学感受受体配体的化学感受受体代谢物。10.权利要求1的方法，其中至少一种化学感受受体配体与受试者的食物摄取共同给予。11.权利要求1的方法，其中将所述组合物给予至肠上部、肠下部或两者。12.权利要求1的方法，其中将所述组合物给予至十二指肠、空肠、回肠、结肠或其组I=I O13.权利要求1的方法，其中所述组合物在给予受试者后约15分钟-约45分钟、约105 分钟-约135分钟、约165分钟-约195分钟、约225分钟-约255分钟或其组合释放。14.权利要求1的方法，其中所述组合物在给予受试者后在约pH5.5、约pH 6.0、约？!1 6. 5、约pH 7. 0或其组合下释放。15.权利要求1的方法，其中所述化学感受受体配体调节肠下部的激素谱，所述激素谱包含GLP-I、泌酸调节肽和肽Ti。16.权利要求1的方法，其中所述化学感受受体配体调节肠上部的激素谱，所述激素谱包含GLP-l、GLP-2、泌酸调节肽、肽YY、GIP、胰岛素C肽、胰高血糖素、胰岛素、CCK或其任何组合。17.权利要求1的方法，其中所述化学感受受体配体通过刺激肠上部...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·贝伦，M·R·布朗，C·R·G·琼斯，
申请(专利权)人：埃尔舍利克斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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