含有硝基的醚化合物及其制备方法技术

可以酒石酸、甘露糖醇、或者阿拉伯糖作为起始原料，经由式(1)所表示的含有硝基的醚化合物安全地，稳定并且大量地制备奥司他韦：其中，R1、R2、R6相同或相异，各自表示烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基或芳香族杂环基；但是R1、R2不同时是甲基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有硝基的醚化合物及其制备方法。
技术介绍
奥司他韦(Oseltamivir)是非常有用的化合物，已知其通过抑制作为酶的神经氨酸酶(neuraminidase，NA)，抑制流感病毒从感染细胞表面游离，抑制向其他细胞的感染-增殖。奥司他韦的制备方法而言，已知以作为从金鸡纳树皮发现的环式羟基酸的奎尼酸(quinic acid)或莽草酸(shikimic acid)作为起始原料的制备方法(专利文献1)。但是，该化合物是天然存在的化合物，所以供给量有限，对于更大量地获得奥司他韦不适宜。另外，制备中有经由有毒性或爆发性的叠氮基试剂或叠氮基中间体的问题点。针对制备奥司他韦时，使用有毒性或爆发性的叠氮基试剂的上述问题，公开着不使用叠氮基试剂的方法(专利文献2)。但是，期望着制备奥司他韦时，作为原料而以极其润泽的化合物作为起始原料，并且，不使用有毒性或爆发性的叠氮基试剂或叠氮基中间体的，可安全、稳定并且大量地目的物的制备的方法。【现有技术文献】【专利文献】【专利文献1】特表2000-517306号公报【专利文献2】特开2001-031631号公报
技术实现思路
【专利技术要解决的技术课题】本专利技术的课题在于提供作为可安全地，稳定并且大量地制备的奥司他韦的制备中有用的中间体的含有硝基的醚化合物、及其制备方法。【解决课题的技术方案】本专利技术涉及以下的专利技术。1.式(1)所表示的含有硝基的醚化合物：其中，R1、R2、R6相同或相异，各自表示烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基或芳香族杂环基；但是R1、R2不同时是甲基。2.上述1所述的化合物，其中，R1、R2及R6相同或相异，各自表示碳原子数1～8的直链状、支链状或环状的烷基、碳原子数7～20的芳烷基、或者有取代基的碳原子数7～20的芳烷基，但是R1、R2不同时是甲基，其中，碳原子数7～20的芳烷基中的取代基是选自下列的基团：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、氨基及三氟甲基。3.式(2)所表示的化合物：其中，R1、R2、R6与上述1相同。4.上述3所述的化合物，其中，R1、R2及R6相同或相异，各自表示碳原子数1～8的直链状、支链状或环状的烷基、碳原子数7～20的芳烷基、或者有取代基的碳原子数7～20的芳烷基，但是R1、R2不同时是甲基，其中，碳原子数7～20的芳烷基中的取代基是选自下列的基团：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、氨基及三氟甲基。5.式(2)所表示的化合物的制备方法，其特征在于，使式(4c)所表示的二羟基己烯酸酯的二醇基断裂：其中，R1、R2、R6与上述1相同。6.式(1)所表示的化合物的制备方法，其特征在于，使式(2)所表示的化合物经历分子内硝基醛醇反应：其中，R1、R2、R6与上述1相同。7.式(3)所表示的化合物的制备方法，其特征在于，将式(1)所表示的化合物还原：其中，R1、R2、R6与上述1相同。【专利技术效果】本专利技术的含有硝基的醚化合物可作为天然资源或工业原料而以极其润泽的酒石酸(D-tartaric acid)、甘露糖醇、或者阿拉伯糖作为起始原料来制备，可经由此化合物更安全地，稳定并且大量地制备奥司他韦。【实施方式】本专利技术涉及作为奥司他韦的重要的前体的新颖的含有硝基的醚化合物、及其制备方法。本专利技术的含有硝基的醚化合物以式(1)表示：其中，R1、R2、R6相同或相异，各自表示烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基或芳香族杂环基；但是R1、R2不同时是甲基。本专利技术中，R1、R2、R6所示的基团表示烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基或芳香族杂环基。烷基而言，可举甲基、乙基、n-丙基、异丙基、环丙基、n-丁基、仲-丁基、叔-丁基、环丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基等的碳原子数1～8的直链状、支链状或环状的烷基。优选的烷基而言，碳原子数1～4的直链状或支链状的烷基为佳。更优选为，乙基为佳。芳基而言，可举苯基、萘基等的碳原子数6～10的芳基。优选的芳基而言，苯基为佳。取代的芳基的取代基而言，可举例如，碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、氨基、硝基、氰基、-CORb所示的羰基含有基(Rb＝C1～C8的烷基、芳基、C1～C8的烷氧基、芳氧基)、磺酰基、三氟甲基等。芳烷基而言，可举苄基、苯乙基、苯丁基、萘甲基、萘乙基等的碳原子数7～20的芳烷基。优选的芳烷基而言，苄基、苯乙基为佳。取代的芳烷基的取代基而言，可举与上述取代的芳基的取代基相同的基团。芳香族杂环基而言，可举吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基等。上述式(1)所表示的含有硝基的醚化合物通过进行将上述式(4c)所表示的二羟基己烯酸酯氧化的二醇断裂反应，再者进行分子内硝基醛醇反应来得到。上述二羟基己烯酸酯(4c)可以例如，酒石酸(D-tartaric acid)、甘露糖醇、或者阿拉伯糖作为起始原料来制备。1.接下来示以酒石酸作为起始原料的化合物(4c)的制备的代表例。将D-酒石酸用酮乙缩醛化，得到式(5a)所表示的酒石酸酯-戊酮乙缩醛。使其与碱金属的氢氧化物作用，水解而得到式(5)所表示的单羧酸化合物。使其与BH3-S(二烷基)反应，得到式(4a)所表示的羟基酯化合物。使其与3，4-二氢-2H-吡喃(DHP)及(+)樟脑磺酸(CSA)反应，得到式(4b)所表示的羟基被保护的酯化合物。使其与氢化二异丁基铝(DIBAL-H)反应，接下来，使反应生成物与丙烯酸乙酯及1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)反应，再者使反应生成物与三乙基胺、醋酸酐及N，N-二甲氨基吡啶反应，得到式(3b)所表示的酰氧基不饱和酯化合物。使其与硝基甲烷及碱金属的氢氧化物作用而硝甲基化而得到式(2b)所表示的硝基酯化合物。使其与卤化氢作用而脱离保护基而得到式(2a)所表示的羟硝基酯化合物。使其与例如，BH3SMe2及BF3OEt2反应而通过进行还原的乙缩醛断裂反应，可制备式(4c)所表示的二羟基己烯酸酯。作为式(4c)所表示的化合物，具体可例示：4-(1-乙基丙氧基)-5，6-二羟基-2-(2-硝乙基)己-2-烯酸乙酯、4-(1-乙基丙氧基)-5，6-二羟基-2-(2-硝乙基)己-2-烯酸甲酯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.09 JP 2009-138720;2009.07.09 JP 2009-162961.式(1)所表示的含有硝基的醚化合物：
其中，R1、R2、R6相同或相异，各自表示烷基、芳基、取代的芳
基、芳烷基、取代的芳烷基或芳香族杂环基；但是R1、R2不同时是甲
基。
2.权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2及R6相同或相异，
各自表示碳原子数1～8的直链状、支链状或环状的烷基、碳原子数7～
20的芳烷基、或者有取代基的碳原子数7～20的芳烷基，但是R1、
R2不同时是甲基，其中，碳原子数7～20的芳烷基中的取代基是选自
下列的基团：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤素
原子、羟基、氨基及三氟甲基。
3.式(2)所表示的化合物：
其中，R1、R2、R6与权利要求1中相同。...

【专利技术属性】
技术研发人员：石川彰彦，斋藤清机，工藤孝幸，周藤浩太郎，西内弘宪，冈田诚，谷口正俊，
申请(专利权)人：国立大学法人冈山大学，
类型：发明
国别省市：