本发明专利技术中涉及但不限于一种封闭的经灭菌的容器，所述容器包含作为稳定剂的至少一种载体；和可逆地附着于该载体的至少一种生物分子，其中所述载体部分地或完全地包被所附着的生物分子，并且其中所述至少一种载体选自由如二肽或三肽等(多)肽、氨基酸、多元醇、聚乙二醇、离子液体、相容性溶质、皂苷及其混合物组成的组。本发明专利技术还涉及本发明专利技术的经灭菌的容器的生产方法及其应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及但不限于一种封闭的经灭菌的容器，所述容器包含至少一种作为稳定剂的载体；和至少一种可逆地附着于该载体的生物分子，其中所述载体部分或完全包被所附着的生物分子，并且其中所述至少一种载体选自由如二肽或三肽等(多)肽、氨基酸、多元醇、聚乙二醇、离子液体、相容性溶质、皂苷及其混合物组成的组。本专利技术还涉及本专利技术的经灭菌的容器的生产方法及其应用。在本说明书中，引用了包含专利申请和制造商手册在内的许多文件。这些文件的公开内容应被认为与本专利技术的专利性无关，通过引用将其整体并入本说明书中。更具体而言，对所有参考文件通过弓丨用并入的程度等同于具体且单独地指明各份单独文件通过弓I用并入。
技术介绍
在治疗和预防疾病的产品的制造中，一个主要关注的问题是确保不会将微生物污染物传播至所述产品的接受者或用户。然而，这些药物产品通常源于含有如病毒等病原体的生物材料，或者其制造过程利用有被病原体污染嫌疑的试剂或培养基。因此，国际指南(International guidelines)推荐，在药物制造过程中引入专门步骤以除去那些潜在的细菌或病毒污染物或使其失活。1996年2月14日颁布的“欧洲指导原则 CPMP/BWB/268/95 (European Note for Guidance CPMP/BWB/268/95) ” 将使病毒失活或将其除去的明显有效的方法定义为能使传染性降低约4 Log( = 4 log 10)以上的方法。存在许多除去病毒和其他污染物或使其失活的方法，例如，环氧乙烷处理、溶剂-清洁剂(SD)处理、热或酸pH处理、色谱、纳米过滤、巴氏杀菌或辐射。但是，所有这些方法都存在严重缺陷环氧乙烷处理的缺点是其经常与蛋白反应。另外，由于乙烯副产物已知的组织毒性和潜在的致癌性，只允许向生物药物添加非常少量的环氧乙烷。WO 97/4四80描述了一种利用热灭活的生物活性化合物的灭菌方法。该方法包括 获得含有足以赋予热稳定性的量的海藻糖的干燥样品，和将该干燥样品暴露于一定温度的加热条件下一定时间，令其足以使病毒基本失活。然而，所应用的时间和温度不符合灭菌的定义。灭菌被定义为除去或破坏所有形式的微生命(细菌、病毒、真菌、孢子)的经过验证的方法(WHO Aids Series No. 2,第二版,Guidelines on sterilization and disinfection methods ' effective against human immunodeficiency virus(HIV) "Geneva :fforld Health Organization, 1989)。由于统计原因，在验证过程中完全除去不能得到证明。因此， 术语“无菌保证值”(sterility assurance level，SAL)被用作无菌度的尺度。根据ISO 11139 :2006(1),无菌保证值(SAL)是灭菌后物品上存在一个活力微生物的概率。术语SAL 具有通常为10_6或10_3的量值。当为确保无菌而应用该量值时，SAL为10_6是较低的值， 但提供了比SAL为10_3时更高的无菌保证。SAL为10_6意味着特定物品被污染的几率低于百万分之一(10_6)。SAL= 10_6是关键物品的可接受标准。为确保通过干热灭菌实现SAL =10_6，时间和温度都很重要。为确保SAL= 10_6，通常可接受的是必须超过以下时间和温度组合-在I7OO (340 °F )保持 6O 分钟-在160°C (320 °F )保持 120 分钟-在150°C (300 °F )保持 150 分钟-在121 °C (250 °F )保持 12 小时WO 97/42980中描述的方法不足以确保SAL = 10_6。因此，术语“灭菌”被误用，并且该方法是“病毒减少方法”，而非灭菌方法。US 5，730，933描述了一种利用辐射灭菌使生物功能化合物失活的方法。辐射灭菌具有高穿透能力、较低化学反应性和即时效果的优点，且无需控制温度、压力、真空度或湿度。此外，辐射灭菌广泛用于许多产品行业，其剂量水平及其生物效果是公知的。通常，> 25kGy的辐射剂量已经证明可在灭菌程序的验证过程中确保SAL = 10_6。US 5，730，933中公开的辐射灭菌法涉及在含有蛋白(明胶、牛血清白蛋白)和自由基清除剂的保护液中温育生物化合物，和冷冻该生物化合物。虽然冷冻生物活性化合物是US 5，730，933中所公开的方法的必要部分，但是其具有生物功能化合物的活性显著降低的缺点，在US 5，730. 933中所引用的实例中，所述活性被显著降低至低于灭菌和冷冻前活性的百分之十。此外，如US 5，730. 933中所使用的含有蛋白的溶液具有下述缺点在这些溶液中温育的生物功能化合物具有被微生物污染的高风险。产生不被污染的药物的另一种方案是药物的无菌生产。然而，该方法的主要缺点在于，整个生产过程必须在净化室中的无菌条件下进行。这很耗时并且是成本密集的。另外，通过无菌生产只能达到低安全水平。通常，无菌生产仅能确保SAL= 10_3，意味着该工艺经过验证可确保在无菌条件下生产的特定物品受到微生物污染的可能低于千分之一。这比常规灭菌低1000倍。因此，需要提供与制造生物药物相容的灭菌方法。对生物功能化合物灭菌时的主要挑战在于避免灭菌过程中对活性化合物造成的不可逆变化。治疗蛋白通常具有复杂结构并且非常容易被破坏，即，对于降解(其一级结构的改变)和/或变性(其二级、三级和四级结构的改变)敏感，这使其难以经受强烈的病毒灭活或灭菌方法。灭菌后的这些分子改变会导致这些化合物生物活性或抗原性质损失、其药物形式在存储时稳定性降低和行程新免疫原性，所述新免疫原性在反复施用或应用时会给所述产品的接受者带来过敏反应的风险。
技术实现思路
本专利技术涉及一种无菌容器，所述无菌容器包含载体、可逆地附着于所述载体的至少一种生物分子、部分或完全包被所附着的生物分子的至少一种稳定剂；和可选的盖子，其中所述至少一种稳定剂选自由(多)肽、氨基酸、糖类、多元醇、聚乙二醇、离子液体、相容性溶质、皂苷及其混合物组成的组；还涉及如权利要求中描述了特性的其他实施方式。另外，本专利技术涉及一种封闭的经灭菌的容器，所述容器包含作为稳定剂的至少一种载体；和可逆地附着于该载体的至少一种生物分子，其中所述载体部分或完全包被所附着的生物分子，并且其中所述至少一种载体选自由如二肽或三肽等(多)肽、氨基酸、多元醇、聚乙二醇、离子液体、相容性溶质、皂苷及其混合物组成的组。令人惊讶的是，发现通过提供在本专利技术容器中的生物分子，或者通过提供根据本专利技术的方法可生产或生产的容器中的生物分子，可实现相对于现有技术的以下优点即使在已知产生10_6的SAL的标准灭菌方法之后，本专利技术的容器中所包含的生物分子仍将其活性保持在非常高的程度。因此，可以在灭菌之前填充和封闭包含生物分子的容器，并可以进行灭菌，优选最终或批量灭菌。(最终或批量)灭菌使得可在非无菌或半无菌条件下生产包含生物分子的容器。由于该特征，与必须在无菌条件下生产的生物分子用常规容器的生产成本相比，可以大大降低生产成本。以此方式获得的已经灭菌(最终或批量)的经灭菌的容器含有稳定的生物功能产品，所述产品不含本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：延斯·阿尔特里克特，A·布鲁尔，N·舒亚特，J·科特哈默，
申请(专利权)人：白血球保健股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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