结核病的治疗和预防制造技术

本发明专利技术属于免疫学和微生物学领域，更确切的说属于分枝杆菌学领域，并涉及结核及相关疾病的免疫治疗与预防。公开了用于这些目的的组合物，包括使用所述组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及分枝杆菌导致的感染如结核或麻风的治疗和预防。特别是本专利技术涉及组合物及其使用方法。
技术介绍
结核(TB)是一种主要由被称为结核分枝杆菌的细菌引起的传染性疾病。该细菌主要攻击肺(肺TB)，但其也可以攻击脊柱，脑，肾，和其他器官或组织。如果治疗不当，TB 可能会致命。每年有九百二十万新结核病例并且有一百七十万结核导致的死亡。此外，这些胞内细菌是数百万例麻风的病因。其他主要由胞内物质传播的衰弱性疾病包括皮肤和内脏利什曼病，美洲锥虫病(恰加斯病)，疟疾，李斯特菌病，弓形体病，组织胞浆菌，沙眼，鹦鹉热，Q发热，和包括退伍军人症的军团病。此时，能预防暴露于这些生物体的易染个体衰弱性感染的办法相对很少。首诊出的结核分枝杆菌感染使用一线抗结核药物(ATT)超过90% 的病例在6个月内便可治愈。然而，当TB与HIV —起出现或者有复发TB或抗药形式ΤΒ，如多重抗药TB (MDR-TB) 或广泛抗药TB O(DR-TB)时，现有药物效果较低，而且治疗患者耗时长达12-Μ个月且成功率比对药物敏感型TB低得多。根据不同来源三分之一到一半之间的TB患者是伴随HIV感染，其与预后非常差和高死亡率相关。与HIV合并感染的TB患者的治疗是一项有挑战性的任务。尽管有巨大的疾病负担，过去40年没有开发出新的抗TB化合物而现在的TB菌株对现有药物的抗性在变强。现在至少10%的TB病例是抗药形式。常规ATT难以治疗的TB 的治疗需要开发二线TB药物。这是一个明显的挑战，特别是在资源贫乏的国家，因为治疗费用会增加100倍。显然需要替代的和改进的治疗选择。如果发现这样的干预方法，对于难治疗的，即抗药TB或复发TB和/或TB-HIV患者的医疗保健和临床处置的影响会是巨大的。明显的努力方向是寻找抗TB的新药物和疫苗。积极寻求基于免疫的干预方法作为常规ATT的辅助治疗。抗TB的疫苗于1921年推出，由活卡介苗(BCG)-最初源于牛分枝杆菌的一种分枝杆菌的形式组成。BCG可以降低幼儿严重TB的风险但在青少年和成年人中预防肺TB不是非常有效，而青少年和成年人是这种疾病发病率最高的人群。由于BCG在这些情况下不算有效，有许多尝试以发展更好的基于BCG的重组疫苗(如美国专利号5，830，475)。BCG通常是注射的形式因而广泛使用有问题，需要专门的输药技能。活BCG也被用作口服疫苗。这是在Riode Janeiro的FundagSo Ataulpho de I^aiva(巴西抗结核联盟)生产的巴西液体 BCG疫苗。其由独特的“Moreau Rio de Janeiro” BCG菌株组成。该菌株在巴西被确定和使用已经超过70年。由于分枝杆菌恢复到能引起疾病的有毒力状态的潜在危险，因此这样的口服疫苗的效果是不可预测的。本领域技术人员认识到的另一个不可预测因素是在通过胃的过程中，疫苗抗原成分被胃的PH和消化酶快速灭活，因此通过肠壁的系统性同化很少或不存在。TB疫苗被同样的尝试作为治疗方式超过100年。回到1890年，RobertKoch，结核分枝杆菌的发现者，宣布注射结核菌素可以治愈该疾病。然而，随后包括接近2000名患者的临床试验显示只有2%从该方法中受益。有使用BCG作为TB治疗辅助手段的报导。在中国一项包括360名有TB的志愿者的研究中，接收BCG的患者阴性痰液转换率为98. 3% 而化疗对照中为97. 2%。尽管这不显著，BCG组中5年后TB复发为2. 3%，而对照组中为 6.9%。相反，当在小鼠模型中尝试有BCG的治疗疫苗接种时，其导致了疾病的恶化——这是Koch首先观察到的一种现象。显示更有前途的治疗疫苗是John Manford发现和开发的一种杀灭母牛分枝杆菌制品(美国专利4，724，144)。该免疫治疗已经在世界许多国家中测试，且通常比单独化疗能取得更好的结果。例如，3个月后MDR-TB患者中所见阴性痰液转换率为43%，而在接收化疗的人群中为21%。母牛分枝杆菌在某些地理区域显示产生了可衡量的改善，但在其他区域没有，说明所治疗宿主不同的环境和免疫经历可能导致这种不一致。最近报导了一种包含脱毒的结核分枝杆菌细胞碎片的治疗疫苗，RUTI，但现在还没有关于其在人体中效果的数据，尽管在动物中该疫苗显示有前途的结果。其他分枝杆菌物种被尝试用于治疗TB。 这包括草分支杆菌和M. w(—种最初开发用于麻风病的疫苗)。同样，TB患者中的临床结果中度且不可预期。由于诱导Koch样反应的潜在风险，本领域技术人员有共识需要极其谨慎以开发安全有效的暴露后疫苗。因此，仍然有对更好的疗法或疫苗的长期需要。此外这样的疗法需没有不良属性， 如患者毒性或甚至死亡，抗药性诱因，以及需要复杂的途径或方式来输药。尽管许多有前途的疫苗宣称在动物模型中成功，通常其没能被证明在人中是有效而安全的。因此，一种疫苗能否发展为有效的TB疫苗不明确。目前13种新候选疫苗已进入人体临床试验，超过40种在准备中。绝大多数，即使不是所有这些疫苗，都计划通过注射施用，因为一般认为口服施用疫苗会导致其在消化道中的破坏。因此，现有技术没有教导，公开，或启示包含连同同种异型抗原的分枝杆菌病原体或多种病原体抗原或分枝杆菌抗原片段的口服组合物。专利技术概述本专利技术描述了一种片剂或丸剂形式的口服疫苗，包含病原抗原，如分枝杆菌抗原， 和来自源于与宿主自身相同物种的病原体感染或非感染组织的抗原(同种异体组分或同种异型抗原)。这些被配制进有金属盐作载体的丸剂。本专利技术的组合物克服了之前输药系统固有的困难，并能引导健康改良剂，即疫苗，进入及穿过人或动物受试者的粘膜。本专利技术的组合物通过粘膜表面施用，如通过口服途径到达肠，以对需要其的受试者提供显著临床益处。本专利技术背离了必需用复杂的组合物克服发展有效的分枝杆菌疾病免疫治疗和预防中的进展缺乏这一普遍观念。本专利技术特点在于惊人的发现水解的分枝杆菌抗原临床效果不逊于热灭活的细菌抗原。因此，该组合物可以作为治疗或预防分枝杆菌感染的疫苗。5增强本发现吸引力的另一个特点是要求的组合物以口服剂型是有效的。为在生物学上有效，本专利技术抗原被嵌入或埋入药学上可接受的基质中。而且，当组合物口服施用时不需要免疫佐剂来产生期望的效果。一方面，本专利技术包括固体口服组合物，其包含治疗有效量的水解抗原，其中所述水解抗原源于感染了分枝杆菌的供体体液。固体口服组合物能方便的制成片剂或丸剂。体液可以包含分枝杆菌或分枝杆菌抗原。该组合物进一步包含嵌入基质如金属盐的同种异型抗原或异种抗原。本专利技术另一个更普遍的方面，本组合物包含嵌入金属基质的酸水解抗原，同种异型抗原，或其组合。水解抗原可以被用作免疫治疗或者预防制品。具体说，本专利技术涉及组合物，以及制备和使用所述组合物的方法。本专利技术进一步的方面是包含同种异型抗原和分枝杆菌抗原二者的组合物。这是另一个有助于本专利技术惊人方面的特征。该特征优选的实施方式是固体组合物，包含嵌入可口服金属盐基质的酸水解同种异型抗原，其中同种异型抗原或异种抗原是嵌入二价金属盐基质的人同种异型抗原，优选热处理的。优选该组合物施用方式为口服。因此本专利技术优选的特点是组合物优选固体口服形式如片剂或丸剂。本专利技术另一个方面是制备本组合物的工艺，其一般包括水解分枝杆菌，分枝杆菌碎片，或同种异型抗原，将水解产本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·吉拉西蒂卡尔，A·布林贝尔，
申请(专利权)人：免疫产品美国股份有限公司，
类型：发明
国别省市：