水蛭结肠靶向口服制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及制剂领域，具体涉及以水蛭提取物、天然水蛭素、重组水蛭素为活性成分制成的水蛭结肠靶向口服制剂及其制备方法。本发明专利技术所解决的技术问题是提供一种水蛭结肠靶向口服制剂，实现在结肠部位释放、吸收，发挥疗效，提高口服给药的生物利用度。该口服制剂是活性成分制成包衣前中间体，然后在包衣前中间体上施用结肠靶向包衣系统；该包衣系统包括内包衣层和外包衣层；内包衣层为瓜尔豆胶1份、海藻酸钠1-3份、菊粉1-3份的混合物，用水溶解后制成浓度为2～5％的包衣液，包衣至增重3～9％；外包衣层为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为：成膜剂6-8份、致孔剂2-4份；包衣至增重3～15％。可在结肠部位释放、吸收，提高生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制剂领域，具体涉及以水蛭提取物、天然水蛭素、重组水蛭素为活性成分制成的。
技术介绍
水蛭为一味传统的中药，史载于《神农本草经》，历代本草均有记述。中医认为它有破血、逐瘀通经的功能，历来用于治疗症瘕、痞块、血瘀闭经、跌打损伤。中国药典2000年版收载本品为水蛭科动物蚂蟥WhitmaniapigraWhitman、水蛭Hirudonipponicawhitman或柳叶蚂蟥WhitmaniaacranulataWhitman的干燥全体。水蛭素(hirudin)是蛭类动物唾液腺分泌的一种酸性多肽，是由65个氨基酸残基组成的单链多肽，具有很强的抗凝和抗栓活性，是目前已知的最强的凝血酶抑制剂。随着分子生物学和基因工程技术的发展，与天然水蛭素结构和药理活性基本相同的重组水蛭素(recombinanthirudin，rH)已经被成功合成， 从而推动了水蛭素的药理、临床等方面研究工作的深入开展，同时对水蛭素的不同给药途径、方式及新剂型的研究也在深入开展。水蛭素属于具有较强生物活性的多肽、蛋白质等大分子类药物，直接口服给药后在胃肠道中易于降解、酶解，生物利用度仅3%左右，因此有文献及专利报道将其制成静脉注射、皮下注射等注射剂剂型，但这种给药方式给需要长期抗凝的患者带来很大的痛苦和不便，且注射给药体内寿命短，维持药效时间仅一个多小时，难以满足慢性高凝状态疾病患者长期抗凝治疗的需要，人们期待着更加方便有效地非注射给药方法。在所有给药途径中，口服途径是最传统、方便和易于被患者接受的给药方式。分析水蛭素直接口服后的吸收障碍主要包括药物本身大分子量，低脂溶性，以及被酶降解、被酸水解等，其中胃肠道中的酶和酸性环境是水蛭素吸收的主要障碍。因此对提高水蛭素口服给药后生物利用度的剂型的研究也在广泛地开展如汤沛霈等人做了重组水蛭素口服乳糜微粒的研究；专利CN101584859A公开了一种水蛭素口服微球制剂及其制备方法；专利CN1393266A 公开了一种水蛭素缓(控)释新剂型的制备方法，主要针对水蛭素给药后药物维持有效血药浓度时间短的问题而设计的；专利CN14^173A授权了一种重组水蛭素肠溶缓释制剂的方法， 为加入稳定保护剂和胃肠蛋白酶抑制剂的一种肠溶缓释口服制剂；专利CN01810561A公开了一种水蛭素的聚离子胶束组合物的制备方法。上述文献及专利在不同程度上提供了一些解决水蛭素直接口服吸收少，利用度低的问题，但并没有完全解决这类问题。通过研究发现结肠部位由于pH条件温和，代谢酶少，转运时间长，可作为多肽、蛋白质类药物的主要吸收部位，大大提高了这类易被胃酸破坏或者被胰酶代谢而失去活性的药物的生物利用度。近年来靶向制剂的研究为药物的定点释放提供了可行性，口服结肠靶向给药系统中的药物在上消化道中不释放，只有当药物到达人体回盲部后，才能使给药系统把药物释放出来，并且在结肠部发挥局部或全身治疗作用。因此本专利技术提供了一种水蛭素结肠靶向微丸的制备技术。微丸是一种剂量分散型剂型，通常一个剂量由几十乃至一百多个微丸组成，与单剂量由一个单元组成的剂型如片剂相比具有局部刺激性小、生物利用度高、释药稳定、含药量大的优点。该制剂能克服已有剂型的缺点，有效减低其在胃肠道中的刺激性不良反应，并在结肠部位发挥靶向治疗作用，从而提高生物利用度，进而降低剂量和提高疗效。同本专利技术类似的专利有CN01176785A，公开了的一种重组双功能水蛭素特殊口服制剂及其制备方法，同样提到了水蛭素的结肠靶向制剂，但其制备方法对设备要求高，成本昂贵，在工业大生产中的可操作性低。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是提供一种水蛭结肠靶向口服制剂，实现在结肠部位释放、吸收，发挥疗效，提高口服给药的生物利用度。本专利技术水蛭结肠靶向口服制剂包括包衣前中间体与包衣系统，该口服制剂是以水蛭提取物、天然水蛭素或重组水蛭素为活性成分制成包衣前中间体，然后在包衣前中间体上施用结肠靶向包衣系统；其特征在于包衣系统包括内包衣层和外包衣层；其中，内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为 2 5% (g/ml)的包衣液，包衣至增重3 9%;其中，混合物的重量配比关系为瓜尔豆胶 1份、海藻酸钠1-3份、菊粉1-3份。外包衣层为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为成膜剂3-4份、致孔剂1-2份；包衣至增重3 15%。其中，成膜剂为乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素(CA)中的一种或两种的混合物，其重量配比关系为乙基纤维素1-4份、醋酸纤维素4-5份；致孔剂为 PVP (K30)、Eudragit S (聚丙烯酸树脂幻、Eudragit L (聚丙烯酸树脂L)中的一种或两种的混合物。所述的“施用”是指以包裹、喷涂等常规形式包衣；所述的包衣前中间体是指含有活性成分，按照常规方法制成的片心、含药微丸心、含药滴丸心、颗粒(用于装胶囊)等。包衣前中间体作为包衣的前体，包裹或喷涂包衣系统后，实现将制剂运载至结肠部位，再在结肠被释放、被吸收的目的。根据剂型的需要，还可加入增塑剂，用量为水蛭结肠靶向口服制剂的5 25% (w/ w)，如PEG400、柠檬酸三乙酯(TEC)，邻苯二甲酸二乙酯(DEP)等。本专利技术水蛭结肠靶向口服制剂利用该包衣系统包裹、喷涂，可制成水蛭结肠靶向片剂、水蛭结肠靶向胶囊剂、水蛭结肠靶向微丸或水蛭结肠靶向滴丸等剂型，实现将口服制剂运载至结肠部位，再在结肠被释放、被吸收的目的。以下四种具体的剂型中，所采用的结肠靶向包衣系统是由内包衣层及外包衣层组成；内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为2 5%的包衣液，包衣至增重3 9%;其中，混合物的重量配比关系为瓜尔豆胶1份、海藻酸钠1-3份、 菊粉1-3份；外包衣层为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为成膜剂3-4份、致孔剂1-2份；包衣至增重3 15%。而内包衣层和外包衣层的包衣增重因剂型略有不同， 但均在此范围之内。1、本专利技术水蛭结肠靶向片剂是由下述方法制备A、以水蛭提取物、天然水蛭素或重组水蛭素为活性成分，按照常规制剂方法制成片心；B、在片心上包裹结肠靶向包衣系统即得；片剂的包衣系统中优选内包衣层包衣至增重4 6%，外包衣层包衣至增重6 8%。2、本专利技术水蛭结肠靶向胶囊剂是由下述方法制备A、以水蛭提取物、天然水蛭素或重组水蛭素为活性成分，按照常规制剂方法制成颗粒；B、在颗粒上包裹结肠靶向包衣系统后，装肠溶胶囊，即得；胶囊剂的包衣系统中优选内包衣层包衣至增重3 5%，外包衣层包衣至增重 4 6%。3、本专利技术水蛭结肠靶向微丸是由下述方法制备A、以水蛭提取物、天然水蛭素或重组水蛭素为活性成分，按照常规制剂方法制成含药微丸心；B、在含药微丸心上包裹结肠靶向包衣系统即得；微丸的的包衣系统中优选内包衣层包衣至增重5 7%，外包衣层包衣至增重 8 12%。4、本专利技术水蛭结肠靶向滴丸是由下述方法制备A、以水蛭提取物、天然水蛭素或重组水蛭素为活性成分，按照常规制剂方法制成含药滴丸心；B、在含药滴丸心上包裹结肠靶向包衣系统即得；滴丸的包衣系统优选内包衣层包衣至增重4 6%，外包衣层包衣至增重5 8%。本专利技术水蛭结肠靶向口服制剂可实现大生产化，并且在释放度及生物利用度方面均较优，为临床应用水蛭提供了一种全新的本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．水蛭结肠靶向口服制剂，以水蛭提取物、天然水蛭素或重组水蛭素为活性成分制成包衣前中间体，然后在包衣前中间体上施用结肠靶向包衣系统；其特征在于：所述的结肠靶向包衣系统包括内包衣层和外包衣层；其中，所述的内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为２～５％的包衣液，包衣至增重３～９％；其中，混合物的重量配比关系为：瓜尔豆胶１份、海藻酸钠１－３份、菊粉１－３份；所述的外包衣层为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为：成膜剂３－４份、致孔剂１－２份；包衣至增重３～１５％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：甘奇志，曾新，张海燕，
申请(专利权)人：重庆时珍阁普生药业有限公司，
类型：发明
国别省市：85