用于移除与蛋白结合物质的吸着剂制造技术

本发明专利技术系有关于一种吸着剂，该吸着剂对用于丛生物流体移除与蛋白结合物质的选择属性有所改进，而该生物流体特别是患有严重肝功能障碍或肝功能衰竭或肾功能不全的病人的血液或血浆，该吸着剂包含：(a)多孔中性疏水性聚合物以及(b)吸附在该聚合物上的多肽层，该中性疏水性聚合物的平均孔隙大小最少为15nm。本发明专利技术进一步涉及到配合有关吸着剂的方法和用途。本发明专利技术特别适用于体外肝支持。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于丛生物流体移除与蛋白结合(protein-bound)物质的吸着剂，该吸着剂带有(a)多孔中性疏水性聚合物以及(b)吸附在该聚合物上的多肽层。
技术介绍
肝脏，作为主要的代谢器官，不论是在葡萄糖、蛋白质、和脂肪的代谢、储存碳水化合物和维生素、解毒、以及免疫防御中，均有重要的任务。收集在血液的有毒物质和代谢产物是由正常运作的肝脏从血液中移除。对于患有因长期疾病所引起的肝功能降低或急性肝衰竭或肝衰竭的病人，必须将他们血液中所含有的大量有毒物质清除。肾功能不全者亦须清除其血液中的大量肝毒素。肝衰竭会因充满大量有毒物质而在短时间内导致多器官并发症甚至如肾脏和肺部等多个器官衰竭，故须立即送院治疗。所施行的解毒治疗将辅以人工肝支持系统(“人工肝”，肝脏透析)，使用该系统可有效移除血液中的有毒物质。因此，患有致命肝衰竭的病人可以直到进行器官移植时间都稳定下来并保存性命。由于肝脏有高的自我再生能力，故减轻肝脏负担的治疗甚至可使病人的肝脏功能恢复。肝支持系统的成效对治疗能否成功是决定性的。患有肝脏疾病的病人的血液中的有毒物质可分为水溶性和非水溶性物质。使用肝支持系统从血液中移除的有毒物质的例子有未结合胆红素、胆汁酸、主要芳香族氨基酸、苯酚化合物、和氨。为了在血液中进行运输，非水溶性肝毒素均为与蛋白结合形式——通常与血蛋白白蛋白结合。血红蛋白和其他血红素蛋白(肌紅蛋白、细胞色素)降解时会形成胆红素。由于其并非水溶性，故其无法经肾脏排出体外。为了在血液中进行运输，胆红素会与白蛋白结合(未结合或间接胆红素)。在肝脏中，胆红素会与葡萄糖醛酸连结(已结合或直接胆红素)。已结合胆红素为水溶性，可在肠道与胆汁一同或在肾脏排出。倘若发生肝功能衰竭，则无法再形成已结合胆红素，而血液会累积大量未结合胆红素。倘若血清胆红素的水平上升，则会出现黄疸，巩膜、皮肤发黄，而倘若胆红素上升到很高水平，则组织和器官亦会发黄。因此，胆红素代表肝功能障碍或衰竭的一个重要指标。体外肝支持系统为已知的现有技术。为了移除与蛋白结合物质，体外肝支持系统通常有位于体外血液循环管道或血浆循环管道的吸着装置(吸附体)，而使用该装置移除血液或血浆中的与蛋白结合物质。该吸着装置含有吸着剂(吸附剂)。该吸着装置的效率或该吸着剂的吸着作用(特别是吸附作用)的速度是治疗成功或对病人(特别是患有肝衰竭的病人)桥接稳定的基础。血液或血浆与外来表面接触，会致使接触活化作用，并在此后引致凝结作用、释出激肽、和活化补体系统。因为血浆或血液在体外血液净化方法中会与膜和吸附体接触，故该等方法亦会触发这些过程。因此，对需要体外血液净化的大部分病人来说，抑制血液凝结是必要的。这通常是使用肝素注射进行的。若病人为忌用肝素给药者，则可使用柠檬酸盐施行局部抗凝。以阴离子交换剂为基础的吸附体经常被用于体外肝支持系统的临床应用中。本文将提述肝脏透析装置MARS (分子吸附再循环系统)(Molecular adsorbent recircuit system)和普罗米修斯系统(Prometheus system)，为临床应用上使用阴离子交换剂的已知装置。使用阴离子交换剂，可非常有效地从如血浆的生物流体中移除如胆红素的与蛋白结合有毒物质。特别是普罗米修斯系统，其特点在于可高效清除与蛋白结合和水溶性肝毒素， 因此可大幅提高肝病患者的生存率。然而，阴离子交换剂一个很大的缺点是，不但该预想的与蛋白结合物质，对血液凝结系统而言生理上重要的蛋白或因子(抗凝剂和促凝剂)亦会被大幅消除。其中特别是本文将提述的病患固有的凝血抑制剂，如蛋白C和蛋白S等。作为凝血抑制因子，蛋白C可谓尤其重要。体内的蛋白C浓度下降会致使严重的凝血并发症， 如深静脉血栓和肺栓塞等。抗凝肝素，其透过输液额外供给到该体外血液循环管道中，亦会遭该阴离子交换剂消除掉，造成该体内凝血系统失调或体外或体内血液循环管道中的非预想的抗凝作用。这特别是对于高风险患者而言，如患有肝衰竭和败血症的病人，可以是很大问题。近期有一报告，内容为因阴离子交换剂上凝血系统中的非预想的结合蛋白而引致经净化的血液返回后，在该体外血液净化系统回路中或在病人中闭塞性血栓形成的巨大风险 。因为阴离子交换剂有上述缺点，所以有人便提出了使用中性疏水性聚合物。该聚合物具有孔隙，可吸附有关物质于其内。该聚合物的选定孔隙大小为一个决定性的因素。已显示仅大于5-6nm的孔隙可触及在体外如胆红素的与蛋白高度结合的物质。已确立当平均孔隙大小为> 7. 5nm时胆红素吸附作用是良好的 0在孔隙大小较大的情况下，因孔隙可及性较好，故与蛋白结合物质吸附得较好。然而由于随着孔隙大小增大，该聚合物的内表面积会减少，因此若选择过大的孔隙大小，则该吸附体的能力和吸附效能反会下降。除此以外，与上述阴离子交换剂不同，就中性疏水性聚合物而言已确定仅少数肝素会被结合。此外，凝血酶-抗凝血酶络合物的形成亦大大减少。然而，由于中性疏水性聚合物的平均孔隙大小为> 7. 5nm，故亦会出现显著的蛋白C吸附作用，实属不利。可以假设， 其他分子量相似的重要蛋白，如蛋白S，亦会被吸附。孔隙大小较小(< 5-6nm)者，其对与蛋白高度结合物质而言是不可及的，不会吸附蛋白C。透过弃用阴离子交换剂而使用中性疏水性聚合物，由于可大幅减少或预防肝素的吸附，因此可提供最少为部分选择性的吸着剂。然而，中性疏水性聚合物对蛋白C的吸附依然显著，使其可致使上述凝结问题。若病人为忌用肝素给药者，则特别有危险。使用较小孔隙大小的聚合物虽不会吸附蛋白C，但因其移除与蛋白结合物质的效率太低而并不推荐使用。在肝衰竭的情况中，正如前文所强调，对与蛋白结合物质的吸附效率为决定性的生存因O从EP 0776223B1和US 5855782可知，在移除与蛋白结合物质的方面，微球解毒系统(MDQ为特别高性能的系统。最近有报告是有关从中性疏水性聚合物(苯乙烯/ 二乙烯苯共聚物，平均孔隙直径> IOOnm)生产的微球吸附粒子(平均粒度5 μ m) 。另夕卜，WO 2005/082504A2公开了用于移除与蛋白结合物质的中性树脂。 W02005/082504A2描述了解毒装置，其带有活性碳，且最少一个非离子树脂的平均孔隙大小为30nm(聚苯乙烯二乙烯苯树脂——Amberchrom GC 300C)或45nm(基于脂肪族酯的树月旨——Amberlite XAD-7HP)。中性疏水性聚合物的上述问题亦可应用到这些中性树脂吸附体上。早于1970年代末，已公开了一种吸着剂和一种生产本文起首时所述吸着剂禾中类的方法> 、、、。如Amberlite XAD_7(平均孔隙大小:9nm)或平均孔隙大小:8nm)等以多肽层(白蛋白)吸附涂上的中性疏水性树脂，目的为减少血小板与该吸附体结合，和在血液灌流时因与吸附体连接而失去的血小板。在另一更近期的出版物中，描述了本文起首时所述的吸着剂种类，报告指胆红素在未涂上的中性树脂(聚苯乙烯二乙烯苯，孔隙大小5-lOnm)上较在以白蛋白层涂上的中性树脂上的吸附作用较好。因此，吸附在该中性树脂上的该白蛋白层会对胆红素的吸附并因而对吸附效率有不良影响。
技术实现思路
本专利技术的一目的是提供经改良的吸着剂。将提供在用于从生本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种用于丛生物流体移除与蛋白结合物质的吸着剂，该吸着剂带有：（ａ）一个多孔中性疏水性聚合物以及（ｂ）一个吸附在该聚合物上的多肽层，其特征在于该中性疏水性聚合物的平均孔隙大小最少为１５ｎｍ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：迪特尔·法尔肯哈根，简·哈特曼，维多利亚·韦伯，
申请(专利权)人：弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE