本发明专利技术的目的是提供一种可用作抗癌剂或ＤＤＳ的物质，该物质具有细胞内稳定性，该物质针对正常细胞能避免副作用以免功能紊乱，或者该物质具有瞬时效应。本发明专利技术人研究开发了一种新颖的嵌合肽，该嵌合肽通过结合肽序列（例如与ＥＧＦＲ结合的肽序列）和溶解肽序列靶向过表达ＥＧＦＲ或诸如此类的癌细胞，从而达到此目的。具体而言，通过使用包括ＥＧＦ受体结合肽或诸如此类以及细胞毒素肽的嵌合肽，从而达到此目的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及肽毒素，一种新颖的靶向治疗剂。
技术介绍
业内对针对可用作抗癌药的一种免疫毒素进行了广泛的研究，这种免疫毒素中，抗癌细胞表面过表达蛋白的单克隆抗体或配体与植物毒素或细菌毒素偶联(非专利文件1)。在临床前期和临床试验中对多种免疫毒素进行了实验，且白介素-2-白喉(interleukin-2-diphteria)毒素(IL2-DT ；Ontak )已得到批准用于治疗慢性T淋巴细胞白血病(Chronic T Cell Lymphocytic Leukemia，CLL)(非专利文件2，非专利文件3)。此外，基于包括白介素-4-绿脓杆菌(interleukin-4-Pseudomonas)外毒素 (IL4 (38-37)-PE38KDEL)和白介素-13-绿脓杆菌(interleukin-lS-I^seudomonas)外毒素 (IL13-PE38QQR)的绿脓杆菌外毒素的免疫毒素已在临床试验中进行了实验(非专利文件 4，非专利文件幻。白喉毒素与绿脓杆菌外毒素二者都在摄取进入溶酶体、激活并转运进入胞质后，通过催化使核糖体复合物中的延伸因子2(el0ngati0n factor幻蛋白失活而起作用。此作用机制使得免疫毒素有效地破坏休眠、非复制型的肿瘤细胞。尽管针对癌症使用基于细菌毒素的免疫毒素的靶向方法有极大吸引力，但其使用限制在于由细菌毒素导致的肝毒性和由毒素蛋白造成的免疫原性(非专利文件2，非专利文件4，非专利文件6)。此外，免疫毒素的分子大小与化学化合物或片段抗体药物相比通常较大，此可能妨碍药物有效地渗透到人体内的肿瘤中。为了解决这些问题，迫切需要采用改进方法的新一代免疫毒素。多年以来,表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)已成为重要的肿瘤特异性靶点(非专利文件7，非专利文件8)。EGFR在细胞生长、分化和迁移中扮演着重要的角色。发现其正向信号可使增殖增加、凋亡减少，并且提高肿瘤细胞的迁移和血管新生(非专利文件9)。EGFR过表达常见于广谱上皮源性的人类肿瘤中，包括乳腺癌、 肺癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌和卵巢癌(非专利文件10)。所有这些发现都表明， EGFR作为靶点对于受体介导的药物递送系统是重要的。近来，若干研究报导，通过筛选噬菌体展示库可成功鉴定EGFR的肽配体，这暗示了可能的靶向EGFR的药物递送(非专利文件 11，非专利文件12)。治疗性肽在多种应用中的使用越来越受欢迎(例如，肿瘤疫苗(非专利文件13)、 抗菌疗法(非专利文件14)和核酸给药(非专利文件15))(非专利文件16)。此外，业内已着手关于涉及肽类药物的癌症新疗法的研究与开发(非专利文件17，非专利文件18)。业内也公知，借助重组体或固相化学合成技术，可相对容易地发生肽治疗，且与基于抗体的治疗相比时成本较低。近年来，已报导，由含有D-和L-型亮氨酸和赖氨酸的15-氨基酸非对映异构序列组成的新溶解型肽可破坏质膜(非专利文件19)。与正常细胞相比，这种肽更容易杀伤肿瘤细胞，且以类似去垢剂的方式使细胞膜解体。这种细胞选择性很可能是主要通过癌细胞壁上酸性成分或磷脂酰丝氨酸的水平增加决定的(非专利文件19)。非对映异构序列在血清中且在蛋白水解酶存在下都保持活性(非专利文件20)。表明，肽的选择性很可能主要受癌细胞壁上酸性成分或磷脂酰丝氨酸的水平增加影响(非专利文件19)。这种溶解肽在正常细胞与癌细胞之间具有选择性细胞毒性，但仍以较低的浓度杀伤正常细胞， 因而不适合与具有靶向部分的肽组合。而且，文件17、19和20中所报道的肽不适于分子靶向，因为未观察到通过EGFR靶向作用的细胞杀伤效应提高。多种潜在的分子靶向抗癌上市药物都抑制受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase)和肿瘤生长。在某些情况下，癌细胞中与激酶有关的信号分子基因的突变导致对酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)药物产生耐药性。近来，研究人员发现 k-ras突变明显与患有非小细胞肺癌和晚期结直肠癌的患者体内缺少对表皮生长因子受体的(EGFR)TKI和西妥昔(cetuximab)的响应有关(非专利文件21)。为了解决这个关键问题，业内需要开发研究直接杀伤癌细胞的新颖的分子靶向抗癌药物，该抗癌药物优于信号通路阻断剂。# 专禾Ij JC # 1 =Pastan I. Targeted therapy of cancer with recombinant immunotoxins. Biochim Biophys Acta 1997 ； 1333 :C1_6非专禾Ij 文件 2 =Kawakami K, Nakajima 0，Morishita R, Nagai R. Targeted anticancer immunotoxins and cytotoxic agents with direct killing moieties. The Sci World J 2006 ；6 :781-90非专利文件3 :Kreitman RJ. Immunotoxins for targeted cancer therapy. AAPS J 2006 ；8 :E532-51非专禾Ij 文件 4 :Rand Rff, Kreitman RJ, Patronas N, Varricchio F, Pastan I, Puri RK. Intratumoral administration of recombinant circularly permuted interleukin-4-Pseudomonas exotoxin in patients with high-grade glioma. Clin Cancer Res 2000 ；6 :2157-655 =Kunwar S, Prados MD, Chang SM ·入，Cintredekin Besudotox Intraparenchymal Study Group. Direct intracerebral delivery of cintredekin besudotox(IL13-PE38QQR)in recurrent malignant glioma:a report by the Cintredekin Besudotox Intraparenchymal Study Group. J Clin Oncol 2007 ；25 :837-44非专利文件 6 =Frankel AE, Kreitman RJ, Sausville EA. Targeted toxins. Clin Cancer Res 2000 ；6 :326-34非专禾|J 文 # 7 GrunwaId V, Hidalgo Μ. Developing inhibitors of the epidermal growth factor receptor for cancer treatment. J Natl Cancer Inst 2003 ； 95 :851-67非专利文件 8 :Janne PA, En本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种嵌合肽，其特征在于，包括受体结合肽和细胞毒素肽。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：川上浩司，
申请(专利权)人：优普音芬尼迪株式会社，
类型：发明
国别省市：JP
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。