制备聚谷氨酸酯结合物的方法技术

本发明专利技术描述了用于制备和分离包含通式（Ｉ）重复单元和通式（Ｉａ）重复单元的聚合物结合物的方法。所述聚合物结合物能够包含抗癌药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求于2008年10月15号提交的题目为“” 的第61/105，769号美国临时专利申请和于2008年10月16号提交的题目为“”的第61/106，100号美国临时专利申请的优先权；它们通过引用以整体包括任何附图并入本文。背景领域本申请总体涉及制备具有侧官能团的生物相容的水溶性聚合物的方法。特别地， 本申请涉及制备能够用于各种药物递送应用的聚谷氨酸和聚谷氨酸酯结合物的方法。相关技术的描述已经使用多种系统用于药物、生物分子和显像剂的递送。例如，这样的系统包括胶囊、脂质体、微米粒子、纳米粒子以及聚合物。已经表征和研究了多种聚酯基可生物降解的系统。关于用于药物递送应用的设计和性能，聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸和它们的共聚物聚乳酸聚羟基乙酸共聚物(PLGA) 为一些最详细表征的生物材料。参见Uhrich，K.E. ；Cannizzaro, S. Μ. ；Langer, R. S.和 Shakeshelf, K. Μ.的“Polymeric Systems for Controlled Drug Release (控制药物释放的聚合物系统)” Chem. Rev. 1999，99，3181-3198 以及 Panyam J, Labhasetwar V.的 Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and tissue(用于向细胞和组织递送药物和基因的可生物降解的纳米粒)”Adv. Drug. Deliv. Rev. 2003，55， 329-47。而且，已经广泛使用甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)来制备用于药物递送应用的聚合物。也已经研究了基于聚原酸酯的可生物降解的系统。参见Heller，J. ；Barr, J. ；Ng, S. Y.； Abdellauoi,K. S.禾口 Gurny, R.的Poly(ortho esters) :synthesis,characterization, properties and uses (聚原酸酯合成、表征、性质和使用)”Adv. Drug Del. Rev. 2002，54， 1015-1039。还研究了聚酸酐系统。通常这样的聚酸酐为生物相容性的且可以在活体内降解成为以代谢产物形式从身体中除去的相对无毒的化合物。参见Kumar，N. ；Langer, R. S.和 Domb, AJ. ^ Polyanhydrides :an overview ( ^glff) Adv. Drug Del. Rev. 2002, 54,889-91 ο还已经将基于氨基酸的聚合物考虑作为新生物材料的潜在来源。已经研究了具有良好生物相容性的聚氨基酸来递送低分子量的化合物。已经认识到较少量的聚谷氨酸和共聚物作为用于药物递送的候选材料。参见Bourke，S. L.和Kohn，J.的“Polymers derived from the amino acid L-tyrosine :polycarbonates,polyarylates and copolymers with poly (ethylene glycol)(由氨基酸L-酪氨酸衍生的聚合物聚碳酸酯、聚丙烯酸酯和与聚乙二醇的共聚物)” Adv. Drug Del. Rev.，2003，55，447-466。给予的疏水性抗癌药物以及治疗用蛋白质和多肽常具有较差的生物利用度。这样较差的生物利用度可能是由于疏水性药物和水溶液的两相溶液的不相容性和/或从血液循环中通过酶降解将这些分子的迅速除去。一种用于增加给予的蛋白质和其它小分子试剂的效能的技术需要将给予的试剂与能够防止体内酶降解的聚合物结合，所述聚合物例如聚乙二醇(“PEG”)分子。这样的“聚乙二醇化”通常提高循环时间，并由此提高给予的试剂的生物利用度。然而，PEG在某些方面具有缺点。例如，由于PEG为线性聚合物，与支化的聚合物相比，由PEG提供的位阻保护作用为有限的。PEG的另一缺点是通常在它的两端易发生衍生化。这限制了能与PEG结合的其它官能分子(例如有助于向特定组织递送蛋白质或药物的那些)的数量。聚谷氨酸(PGA)为用于溶解疏水性抗癌药物而选择的另一聚合物。已经报道了多种与 PGA 结合的抗癌药物。参见 Chun Li.的“Poly (L-glutamic acid)-anticancer drug conjugates (聚(L_ 谷氨酸)抗癌药物结合物)” Adv. Drug Del. Rev.，2002，54，695-713。 然而，目前一个也没有被FDA批准。从太平洋紫杉的树皮中提取的紫杉醇为FDA批准的用于治疗卵巢癌和乳腺癌的药物。Wani 等的“Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia(植物抗肿瘤药.VI.源自太平洋紫杉的新抗白血病和抗肿瘤药的紫杉醇的分离和结构)” J. Am. Chem. Soc. 1971，93，2325-7。然而，与其它抗癌药物相似，由于其在水溶液中的疏水性和不溶性，因此紫杉醇具有较差的生物利用度。溶解紫杉醇的一种方法为将其配制在聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇(1 1，ν/ν)的混合物中。Sparreboom等的“Cremophor EL-mediated Alteration of Paclitaxel Distribution in Human Blood :Clinical Pharmacokinetic Implications (人血液中紫杉醇分布的聚氧乙烯蓖麻油介导的变化临床药代动力学意义)Cancer Research (癌症研究)，1999，59，1454-14570目前，该剂型可以Taxol (Bristol-Myers Squibb)商购。溶解紫杉醇的另一方法为通过使用高剪切均化的乳化° Constantinides 等的Formulation Development and Antitumor Activity of a Filter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel (紫杉醇的过滤器灭菌乳剂的剂型研制和抗肿瘤活性)” Pharmaceutical Research (药物研究)2000，17，175-182。近来，聚合物紫杉醇结合物已经在若干临床试验中发展。Ruth Duncan的“The Dawning era of polymer therapeutics () Nature Reviews Drug Discovery ( 物发现自然综述)2003，2，347-360。最近，已经使用人体白蛋白质将紫杉醇配制成为纳米粒子且已经在临床研究中使用。Damascelli等的“ Intraarterial chemotherapy with polyoxyethylated castor oil free paclitaxel, incorporated 本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．制备聚合物结合物的方法，其包括：在水溶性偶联剂的存在下，将第一反应物和第二反应物反应生成反应混合物；其中，所述第一反应物为包含通式（Ｉ）重复单元的聚合物：其中，Ｒ１选自氢、碱金属和铵；其中，所述第二反应物包含含有第一抗癌药物的化合物；其中，所述反应混合物包含聚合物结合物，所述聚合物结合物含有通式（Ｉ）重复单元和通式（Ｉａ）重复单元：其中，Ｒ２包含所述第一抗癌药物；前提是所述方法不包括将第三反应物与所述第一反应物反应，其中所述第三反应物包含选自第二抗癌药物、靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂的试剂；并且其中，所述聚合物结合物包含一定量的所述通式（Ｉ）重复单元和一定量的所述通式（Ｉａ）重复单元，且其中所述通式（Ｉ）重复单元的量和所述通式（Ｉａ）重复单元的量的总和大于所述聚合物结合物中重复单元总摩尔的约５０摩尔％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US61/105,7692008年10月15日1.制备聚合物结合物的方法，其包括在水溶性偶联剂的存在下，将第一反应物和第二反应物反应生成反应混合物； 其中，所述第一反应物为包含通式(I)重复单元的聚合物2.如权利要求1所述的方法，其包括在催化剂的存在下，将所述第一反应物和所述第二反应物反应。3.如权利要求1至2中任一权利要求所述的方法，其中所述第一抗癌药物选自紫杉烷、 camptotheca、蒽环类药物、依托泊苷、替尼泊苷和埃坡霉素。4.如权利要求3所述的方法，其中所述第一抗癌药物为紫杉烷。5.如权利要求4所述的方法，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。6.如权利要求3所述的方法，其中所述第一抗癌药物为camptotheca。7.如权利要求6所述的方法，其中所述camptotheca为喜树碱。8.如权利要求3所述的方法，其中所述第一抗癌药物为蒽环类药物。9.如权利要求8所述的方法，其中所述蒽环类药物为阿霉素。10.如权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其还包括在溶剂中将所述第一反应物和所述第二反应物混合。11.如权利要求10所述的方法，其中所述溶剂为二甲基甲酰胺。12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述通式和所述通式(Ia)重复单元的量的总和大于约60摩尔％。13.如权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述通式和所述通式(Ia)重复单元的量的总和大于约70摩尔％。14.如权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述通式和所述通式(Ia)重复单元的量的总和大于约80摩尔％。15.如权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述通式和所述通式(Ia)重复单元的量的总和大于约90摩尔％。16.如权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述通式和所述通式(Ia)重复单元的量的总和大于约95摩尔％。17.如权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述通式和所述通式(Ia)重复单元的量的总和大于约95摩尔％。18.如权利要求1至17中任一权利要求所述的方法，其中基于所述聚合物结合物中重复单元的总摩尔，所述聚合物结合物包含少于约50摩尔％的选自通式(II)重复单元和通式(III)重复单元的重复单元19.如权利要求1至18中任一权利要求所述的方法，其中基于聚合物结合物中重复单元的总摩尔，所述聚合物结合物包含少于约40摩尔％的选自通式(II)重复单元和通式 (III)重复单元的重复单元。20.如权利要求1至18中任一权利要求所述的方法，其中基于聚合物结合物中重复(I)重复单元的量 (I)重复单元的量 (I)重复单元的量 (I)重复单元的量 (I)重复单元的量 (I)重复单元的量单元的总摩尔，所述聚合物结合物包含少于约30摩尔％的选自通式(II)重复单元和通式 (III)重复单元的重复单元。21.如权利要求1至18中任一权利要求所述的方法，其中基于聚合物结合物中重复单元的总摩尔，所述聚合物结合物包含少于约20摩尔％的选自通式(II)重复单元和通式 (III)重复单元的重复单元。22.如权利要求1至18中任一权利要求所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑·范，
申请(专利权)人：日东电工株式会社，
类型：发明
国别省市：JP