鉴定面临不良肝病事件风险的患者的筛选方法技术

本发明专利技术提供通过评估患者样品中载脂蛋白的水平并将其与参考值比较，鉴定面临患上药物特别是抗氧化剂药物诱发肝损害的风险的患者，或者鉴定患有早期肝病的患者的方法和试剂盒。通过鉴定人群样品和确定正常值上限预定参考值。然后将该数值用作参考点以比较患者样品的载脂蛋白水平。在一个实施方案中，将载脂蛋白水平与ＡＴＬ和／或总胆红素水平组合用于预测给药后的肝损伤、肝毒性或肝脏事件。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供用于鉴定面临肝损害风险、特别是给予药物后显示肝毒性风险增加的患者的筛选方法和试剂盒。所述方法和试剂盒可用于鉴定面临药物诱发肝损害风险的患者，以便将此类患者从某些治疗方案中排除出去。
技术介绍
药物有时导致患者肝脏的严重损害，肝功能的丧失导致疾病、残疾、住院治疗，甚至威胁生命的肝衰竭和死亡或者需要肝移植。随着世界人口老龄化，越来越多的药物被作为处方开出，并通常与自行开出的非处方药所谓"膳食补充剂"、特殊膳食和酒精组合。对环境化学剂的暴露也增加。肝脏是所有这些毒素的代谢、灭活和清除的主要器官。它们的代谢物可损害肝细胞，且复杂的药物-药物相互作用使这种情况恶化。所有这些危险因素的组合已增加肝损害的发病率。在美国，由处方和非处方药物引起的肝损害是日益增加的医学、科学和公共卫生问题。在美国，药物诱发的肝损害(DILI)现在是急性肝衰竭(ALF)的主要原因，超过所有其它原因的组合(见 WM Lee, et al. Acute Liver Failure Study Group)。DILI 是食品与药品管理局关于药物的调节行动的最常见单一原因，所述行动包括不批准上市、从市场撤出，和限制处方适应症。在全世界，DILI的估计的全球年发病率是每100，000居民 13. 9-24.0，而DILI在所有向卫生部门报告的不良药物反应中占约3 % -9% (见Aithal GP, et al. (1999) Br Med J 319 :1541-5 ；Friis and Andreasen (1992) J Intern Med 232 133-138 ；禾口 Dossing and Anderson (1982)Scan J Gastroenterol 17:205—211)。肝毒性一直是将药物撤出和标识限制使用或者拒绝批准它们的最重要的单一原因。在二十世纪五十年代(1950' s)，异丙烟胼(Marsilid)可能是曾经推向市场的最大肝毒性的药物，但在同一时期，已发现异烟胼在约0. 接受者中导致严重肝毒性。苯嗯洛芬 (Oraflex)、替尼酸(klacryn)、溴芬酸(Duract)和曲格列酮(troglitizone) (Rezulin)全部因为肝毒性撤出，而异丁芬酸、哌克昔林和地来洛尔(全部在国外销售)因为这个问题在美国从未获得批准。肝毒性还导致许多药物使用的重要限制，包括异烟胼、拉贝洛尔、丹曲林、非尔氨酯、匹莫林、托卡朋和曲伐沙星。然而在大多数情况下，很迟才认识到肝毒性，因为发病率通常低，或者取决于其它情况，在市场得到识别肝毒性潜在信号之前没有动物或人经历过。现在市场后监督在几个月内检测到严重的肝毒素(溴芬酸，托卡朋，曲格列酮，曲伐沙星)，与过去延迟几年明显相反(异丙烟胼，异烟胼)，但在销售它们之前发现明显较好。在西方国家，补充剂和替代药物的使用也在不断增加，在动物模型和人中都有大量来自此类产品的肝毒性的报道(见Zimmerman HJ. (1999)Hepatotoxicity :the AdverseEffects of Drugs and other Chemicals on the Liver(良作用)，2nd ed. Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA，1999，pp. 731)。 已充分确定导致肝损害的替代产品的实例包括吡咯联啶生物碱(Comfrey)、查帕拉尔叶 (chaparral leaf)、石蚕属植物、唇萼薄荷(pennyroyal)(除蚤薄荷油(squawmint oil))、 槲寄生、醉椒根和含有松萝酸的重量减轻制剂(Favreau JT，et al. (2002)Ann Intern Med 136 :590-5)。业已清楚某些个体比其他人更容易患药物诱发的肝损伤，不常见但严重的特应性 (idiosyncratic)肝损伤需要作为安全问题特别加以考虑。人们不仅在遗传上不同，这影响他们代谢药物及其它化学剂的方式，而且每个人的生活经历不同。在美国肝移植中心供评估的患者中药物诱发的肝损害是急性肝衰竭的主要原因，且是必须从市场撤出被批准的药物的主要单一原因。已提出某些信号鉴定患DILI的患者的能力，特别是不同程度(3倍，5倍等)和频率0^,3%等)的转氨酶提高和伴随胆红素提高的血清转氨酶提高(见Zimmerman (1978) Drugs 16:25-45)。通常，患者在规律间隔提供血清样品用于测试丙氨酸转氨酶(ALT，也称为SGPT)、天冬氨酸转氨酶(AST，也称为SG0T)、碱性磷酸酶(ALP)的活性、总胆红素(Bt)、 血清白蛋白，更不常见的是测试血液凝血酶原时间。但是，虽然这些标记物可有助于鉴定不应被批准或应密切监测的药物，这些信号不可用于在患者面临不良事件的风险之前预测应排除那些患者接受潜在的肝毒性药物。临床前研究通常不能预测肝脏毒性水平，特别是发病率低或严重度较小的那些。 动物研究，虽然有助于鉴定严重毒性，但不能预测这些罕见的肝脏事件。导致个体对DILI 的危险增加的情况可能是由于在实验室不可能重建的环境因素的组合，例如药物顺应性、 附加或替代药物组合、环境暴露和遗传倾向。已反复显示动物模型不能简单解释这些变量。虽然药物开发的预批准临床期代表鉴定肝毒性可能的关键场所(arena)，如果测试人群太小、太有限，或者通常不代表最终暴露于药物的受试者人群，临床试验不能提供肝脏毒性的任何证据。在这个阶段，很容易鉴定具有明显毒性可能的药物，但毒性可能低的那些药物可能较不容易被识别。作为通用惯例，如果每1000人中发生1起明显的不良事件， 研究必须包括至少3000人，这是典型的预批准大小。在预批准设定时可能从未出现每1000 小于1的发病率。而且，如果不良反应延迟，临床试验可能已经包括数量很少的暴露个体面临足够持续时间的危险。而且，测试频率和停止药物的惯例可能混淆显著信号的鉴定。公认预存在的肝病可能是DILI的危险因素。但是，缺乏可预测受试者有危险的可靠的肝病指标。临床研究通常排除具有严重肝病的受试者，但通常包括生物标记物例如血清丙氨酸转氨酶(ALT)轻度提高的受试者(在正常上限2-3倍范围，即患有轻度肝病的受试者)。ALT值并非提示DILI的指标，因为通常此类患者患特发性药物反应的危险不增加， 但它们对特异反应的肝脏应答可能扩大。FDA已强调在未治疗和安慰剂治疗的受试者中常见小于3XULN的转氨酶异常，不能提供关于出现严重DILI的可能性的信息。因此，观察较大偏差例如大于3X、大于5X或大于10X正常上限(ULN)的转氨酶数值已成为标准操作。因为这些异常可出现在安慰剂-处理组，所以比较其在药物暴露受试者组相对于对照组中的比率，寻找整体研究人群与对照相比转氨酶提高的比率增加是重要的"(见FDA关于DILI的指导文件)。大多数重要的肝毒素主要导致表现为在没有明显肝胆管阻塞迹象的情况下从受损肝细胞漏出ALT的肝细胞损害。导致一些肝细胞损害的能力不是药物可能导致严重DILI 的可靠预报因子。许多导致血清转氨酶活性暂时升高的药物不导致进行性或严重DILI，即使继续给予药物。许多药物显示ALT信号增加，没有严重损害的本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种用可诱发肝毒性的药物治疗患者的方法，其包括：ａ）测量来自患者的体液中载脂蛋白的水平；和ｂ）将测量的样品中载脂蛋白的水平与患者群体的参考值比较；ｃ）其中如果测量值小于或等于参考值，则给予患者药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·梅德福，
申请(专利权)人：沙路特里亚制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US