本发明专利技术提供了多种给药系统，包括：自行纳米微乳化的给药系统，自乳化的给药系统，非口服形式的微乳化剂型，以及纳米混悬剂剂型，以便以口服或非口服的给药形式给予治疗对象。这些以乳化剂为基础的给药系统在其微乳化剂型中可以包括以下组分：一种苯并咪唑衍生物，例如甲苯咪唑，和一种油，一种表面活性剂，一种辅助表面活性剂，以及一种偶极非质子溶剂。这些以纳米混悬剂为基础的给药系统可以包括以下组分：一种苯并咪唑衍生物，例如甲苯咪唑，和几种表面稳定剂，例如嵌段聚合物，例如普朗尼克Ｆ１０８，和一种或多种表面活性剂，例如吐温－８０，以及，可选择地包括，或不包括，水。本发明专利技术提供了以下方法，以定义苯并咪唑衍生物的纳米混悬剂在某治疗方案中能提供最高的疗效，此定义法基于苯并咪唑的衍生物在组织中的药物代谢动力学的参数而调整并且／或者选择药物颗粒的大小范围。同时本发明专利技术提供了以下方法，以增加苯并咪唑的衍生物的生物利用度，所述生物利用度的提高发生在治疗病理生理状态或癌症的过程中，所述增效效果通过上述的微乳化剂型或纳米混悬剂剂型来实现。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肠外与口服苯并咪唑类药物制剂与相关专利申请文书的交互索引依据35 U. S. C. §120，本国际专利申请文请求享受与以下专利同等的优先权 2008年7月M日递交的正在接受审批的美国专利申请文序列号12/220，364和美国专利申请文序列号12/220，374。专利申请文12/220，364和12/220，374的全部因此依索引录入本文。专利技术的领域本专利技术广义上属于药理学及药剂学领域。本专利技术具体相关的领域是它涉及一种包括一种苯并咪唑、一种多元醇和一种偶极非质子溶剂的药物组合物。它还涉及一个包括一种苯并咪唑、一种油、一种偶极非质子溶剂和一种表面活性剂的药物组合物。相关的背景知识的描述给药改进方法的鉴定在广大人类疾病的治疗过程中至关重要。特别是，尽管科学研究也许已经能够确定某种药物在一个特定的条件下有治疗的潜在用途，但如果这种药物传送到病变组织的合适剂型未能确定，治疗方案可能被限制。癌症是一种药剂学在其中发挥重大作用的疾病。在美国，癌症是导致死亡的第二大原因。美国有一半的男性和三分之一的女性都会在其一生中产生癌症。今天，数以百万计的人患有癌症或患过癌症。癌症越早被发现和开始治疗，生存的机会将越大。对癌症有效的医药制剂领域是一种新兴的和不断扩大的研究领域，它有着潜在的商业发展前景。可以延迟或阻止癌症或可发展成癌症的癌前病变的药剂正在被研发。癌前病变包括，例如，可发展成乳癌的乳腺病变、可发展成恶性黑色素瘤或基底细胞癌的皮肤病变、可发展成结肠癌的结肠腺瘤样息肉、可发展成宫颈癌的宫颈细胞病变、可以发展成头颈癌的口咽癌前病变等。因为化疗和单纯手术治疗往往对癌症无效，并且目前的癌症化疗有严重的副作用，因此对用于治疗和预防瘤生成最初阶段药物的搜索非常紧迫。这种预防性治疗也可对存在复发危险的已康复癌症患者，甚至对受益于化合物(能够选择性诱导肿瘤细胞凋亡而对正常细胞无效的)的癌症患者有潜在的用途。细胞凋亡诱导是一种用药物制剂来杀死癌细胞的机制。细胞凋亡，又称“细胞程序性死亡”，通常自然发生在人体组织中，在人体组织动态平衡中扮演着很重要的角色，也就是说，它保证了新生成的细胞数量与死亡细胞数量正好相抵消。细胞凋亡在自我更新的组织中尤为突出，比如骨髓、免疫细胞、肠道和皮肤。标准的化疗不仅促进癌细胞的细胞凋亡，也促进正常人体组织的细胞凋亡。这些药剂通常对细胞凋亡比较突出的人体组织(如，头发、肠道和皮肤)有很强烈的作用。因此， 标准化疗对癌症防治是不合适的，对长期性治疗尤为不适。苯并咪唑类化合物(简称BZs)是一类广谱驱虫药，对寄生线虫有很好的治疗作用，对绦虫和吸虫也有一定疗效。B^也被证明是一种高效抗原虫制剂，并有抗真菌活性。 现代研究认为B^通过结合到细胞微管体系上扰乱细胞功能来发挥其细胞毒性(Lacey， 1988，Friedman和Platzer，1980)。通过富集提取蠕虫和哺乳动物的微管蛋白进行的药物结合研究显示微管蛋白是BZs类药物的作用靶点(Lacey，1988)。另外，用哺乳动物微管蛋白进行的竞争性药物结合研究显示，BZs结合与秋水仙素结合发生竞争并阻碍了 L1210体外鼠白血病细胞的生长(Friedman 和 Platzer，1978 ；Lacey 和 Watson，1989)。但是，BZs 被用作驱虫药时会选择性的对线虫产生毒性而对宿主不产生毒性。相反，BZs在体外会抑制哺乳动物微管蛋白的聚合。BZs对宿主生物大分子和寄生虫生物大分子亲和力的不同 (Russell等，1992 ；KohIer和Bachmann，1981)与BZs在宿主和寄生虫中药代动力学的不同均被证明与BZs的选择性毒性有关(Gottschall等，1990)。但是这种选择性毒性的真实分子基础却还不清晰。甲苯咪唑(MZ)，或5-苯甲酰-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯，是BZ类化合物的一员。 最近，MZ被发现具有通过解聚微管蛋白而对非小型肺癌细胞产生抑制有丝分裂和促进细胞凋亡的作用(Sasaki等，2002)。MZ还被发现无论在体外还是体内都对人类肿瘤细胞系具有很强的抗肿瘤作用。(Mukhopadhyay等，2002)。MZ最早依据Brugmans (1971)等的研究结果被引入蛔虫感染的治疗。它作为一种人畜通用广谱驱虫药(Van den Bossche等，1982)，是一系列广泛用于人畜的广谱驱虫药的原型(Michiels等，1982)。有驱虫效果的BZ相关衍生物还包括阿苯达唑和氟苯达唑。 MZ在蛔虫病、肠道毛线虫病、蛲虫病、鞭虫病、钩虫病(十二指肠钩虫和美洲钩虫) 的单一及复合感染的治疗上非常有效。它对致病线虫的幼虫和成虫阶段都有活性，并且它能杀死蛔虫和鞭虫的卵(Keystone和Murdoch，1979 ;Van den Bossche等，1982)。易感胃肠道微生物的固化和死亡缓慢的发生，直到用MZ治疗几天之后胃肠道的清理才会结束。如果与阿苯达唑一起服用，MZ在包虫病的治疗上也展现出一些前景(Wilson等，1987)。MZ使被其作用寄生虫表膜和肠细胞细胞胞浆微管发生选择性缺失，分泌物在高尔基体区域积聚，乙酰胆碱酯酶的分泌和葡萄糖的摄取受损，糖原衰竭。MZ的这些作用不会出现在宿主细胞中。MZ在体外对寄生虫微管蛋白有很强的亲和性，不过它同时也与宿主微管蛋白相连。它选择性作用的生化基础还不清晰(参考Van den Bossche, 1981 ；Watts等， 1982)。MZ的传统剂型是片剂，片剂的MZ很难被吸收，血浆药物浓度低且难以反映服用剂量(Witassek等，1981)。这是因为MZ在低于1 μ g/ml的水溶液中有很强的亲脂性。所以， MZ的传统剂型导致药物具有低的生物利用度且难以被胃肠道正常吸收。很多其他的BZ类药物及BZ衍生物也有很强的亲脂性且难以被胃肠道正常吸收。因此，改进口服BZ类和BZ衍生物类药物的需求变得显而易见，比如具有更好生物利用度的MZ，可用来治疗诸如癌症和有肠外表现的深度寄生虫病等全身性疾病。另外，相较于传统剂型能更好的释放BZ及BZ衍生物类药物的肠外剂型也将更有利于这些全身性疾病的治疗。类似这些的药物组成将导致更高的血药浓度，并因此得到更好的功效和治疗效果。 下面展示的专利技术填补了这项长期需求和技术期望。专利技术概述本专利技术基于苯并咪唑及其衍生物新型剂型的研制。该新剂型提高了药物溶解度和生物利用度，改善了药物的释放。血清中高浓度的苯并咪唑或其衍生物利于此类药物在治疗其适应症中发挥较好的疗效。以甲苯咪唑为例，其适应症包括过增生性疾病，如癌症；肠外和深度寄生虫疾病，如棘球蚴(包虫)病。本专利技术采用共溶解法和微乳液法配制甲苯咪唑，所获得的药物浓度为1. 4-3. 5mg/ ml。与传统剂型相比，甲苯咪唑的溶解度提高了 1400-3500倍。专利技术人通过体外美国药典溶出度的测定、大鼠体内生物利用度的研究以及多种癌症细胞系细胞生长抑制实验对甲苯咪唑的剂型进行了评价。与单纯悬浮液相比，这种剂型对甲苯咪唑从制剂中向外释放有实质性的改善，而且甲苯咪唑的生物利用度提高了 130倍。与溶解在二甲亚砜中的对照剂型相比，这种剂型降低了甲苯咪唑的对肺癌细胞系的IC5tl值。并且这种剂型在临床前的药代动力学和药效学研究中表现出了良好的特性。本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种给药系统，包括：ａ）一种有以下结构式的苯并咪唑的衍生物：其中Ｒ３可选基团包括氢原子、羧基（－ＣＯ２Ｈ）、羟基、氨基、氯原子、二氟甲氧基、苯甲酰基、苯硫基、吡啶基、苯硫基、二苯基、５－甲氧基、氟苄基－２－氯基、丙烯基、氯丙基或酯基（－ＣＯ２Ｒ４）。其中Ｒ４可选基团包括烃氧基、卤代烷基、烯基和环烷基，其中烷基基团有１－８个碳原子，或为ＣＨ３ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２（Ｏ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｎ或（ＣＨ３）２ＣＨ（ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｎ－，其中ｎ值取１－３。其中Ｒ１可选基团包括羟基、氯原子、巯基、氨基甲酸酯或哌啶－４基。其中Ｒ２可选基团包括氢原子、α－甲乙烯、３－氯丙基或哌啶－４基，也可以是具药剂学活性的有机或无机盐或混合物，ｂ）一种油；ｃ）一种表面活性剂；ｄ）一种辅助表面活性剂；和ｅ）一种偶极非质子溶剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：邹淑莲，
申请(专利权)人：休斯顿大学，
类型：发明
国别省市：US
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