本发明专利技术提供一种组合，其包括（ａ）甲胺喋呤以及（ｂ）式（Ｉ）的非肝毒性二氢乳清酸脱氢酶（ＤＨＯＤＨ）抑制剂：其中：Ｒ１由氢原子、卤素原子、Ｃ１－４烷基、Ｃ３－４环烷基、－ＣＦ３以及－ＯＣＦ３所构成的族群中选出；Ｒ２由氢原子、卤素原子以及Ｃ１－４烷基所构成的族群中选出；Ｒ３由－ＣＯＯＲ５、－ＣＯＮＨＲ５、四唑基、－ＳＯ２ＮＨＲ５以及－ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５基团所构成的族群中选出，其中Ｒ５由氢原子以及直链或支链Ｃ１－４烷基所构成的族群中选出；Ｒ４由氢原子以及Ｃ１－４烷基所构成的族群中选出；Ｒ９由氢原子以及苯基所构成的族群中选出；Ｇ１表示选自Ｎ以及ＣＲ６的基团，其中Ｒ６由氢原子、卤素原子、Ｃ１－４烷基、Ｃ３－４环烷基、Ｃ１－４烷氧基、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、含Ｎ单环Ｃ５－７杂芳基、含Ｎ单环Ｃ３－７杂环基以及Ｃ６－１０芳基所构成的族群中选出，所述Ｃ６－１０芳基可任选地被一个或多个选自卤素原子以及Ｃ１－４烷基的取代基取代；Ｇ２表示选自下列基团中的基团：氢原子、羟基、卤素原子、Ｃ３－４环烷基、Ｃ１－４烷氧基以及－ＮＲａＲｂ，其中Ｒａ表示Ｃ１－４烷基且Ｒｂ由Ｃ１－４烷基以及Ｃ１－４烷氧基－Ｃ１－４烷基所构成的族群中选出，或Ｒａ以及Ｒｂ连同其所连接的氮原子一起形成可任选地含有一个氧原子作为另一杂原子的饱和６至８员杂环；含有一个或多个氮原子的单环或双环５至１０员杂芳环，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基、Ｃ３－４环烷基、Ｃ３－４环烷氧基、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３以及－ＣＯＮＲ７Ｒ８的取代基取代，其中Ｒ７以及Ｒ８独立地选自氢原子、直链或支链Ｃ１－４烷基、Ｃ３－７环烷基，或Ｒ７以及Ｒ８连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：其中ｎ为０至３的整数；以及苯基，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、Ｃ１－４烷基、羟基、Ｃ１－４烷氧基、Ｃ３－４环烷基、Ｃ３－４环烷氧基、氰基、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＯＮＲ７Ｒ８、二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基的取代基取代，所述二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基可任选地被Ｃ１－４烷基或Ｃ３－７环烷基取代且其中Ｒ７以及Ｒ８独立地选自氢原子、直链或支链Ｃ１－４烷基、Ｃ３－７环烷基，或Ｒ７以及Ｒ８连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：其中ｎ为０至３的整数；或，当Ｇ′表示ＣＲ６时，Ｇ２连同Ｒ６一起形成非芳香族Ｃ５－１０碳环基或Ｃ６－１０芳基，以及其医药学上可接受的盐和Ｎ氧化物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括甲胺喋呤以及二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的组合
本专利技术涉及甲胺喋呤与二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的新颖组合。这些组合适用于治疗、预防或抑制已知易由甲胺喋呤改善以及/或通过抑制二氢乳清酸脱氢酶而改善的疾病以及病症，诸如自体免疫疾病、免疫以及发炎性疾病、破坏性骨病(destructive bone disorder)、恶性赘生性疾病(malignant neoplastic disease)、血管生成相关病症 (angiogenic-related disorder)、病毒性疾病以及传染性疾病。
技术介绍
甲胺喋呤(MTX)是影响嘌呤代谢的许多细胞内途径的抗代谢物以及免疫调节剂。 其有效减少类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis ；RA)的征兆及症状以及减缓或停止放射线损伤。由于MTX的功效、易于施用以及相对低的成本，故MTX在大多数RA患者中已变成第一线口服疗法。在对MTX具有不完全反应的患者中，除MTX外添加另一种病情改变抗风湿药物(disease modifying anti-rheumatic drug ;DMARD)。因此，与 MTX 的组合疗法愈来愈频繁地用于临床实践中。来氟米特(Leflunomide)是所述DMARD的一实例。其于1998年9月获准用于RA。 已显示出其减少疾病的征兆及症状，抑制结构性损伤(由X射线侵蚀以及关节空间变窄提供证据)且改善身体机能。特立氟胺(Teriflimomide)是来氟米特的活性代谢物。甲胺喋呤被认为主要作用于嘌呤的细胞代谢途径，而来氟米特影响嘧啶路径。考虑到两种药物影响不同细胞内途径，则来氟米特与甲胺喋呤的组合可能具有生物化学协同作用。事实上，已报导两种药剂的组合会引起相当大的临床改善(例如参见，Weinblatt ME ^ A"Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis". Arthritis Rheum 1999 ；42 (7) : 1322—8 以及 Kremer JM 等人"Concomitant Leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate". Ann. Intern. Med. ,2002 ； 137,726-733)。不幸的是，甲胺喋呤与来氟米特均具有严重不良作用，尤其是肝毒性。甲胺喋呤在长期使用后可能会引起致命肝损伤，诸如纤维化以及肝硬化。在用甲胺喋呤治疗期间常常发现肝酶增加。因此，定期且小心地监测服用MTX的患者是必需的，当MTX与其它DMARD组合时尤其是如此。所报导的来氟米特的最常见不良事件包括腹泻、消化不良、皮疹、掉毛、高血压以及高肝酶。肝毒性可能性具有特别相关性且必须对所有服用该药物的患者进行定期实验室试验(包含肝功能的验血)。不推荐具有B型肝炎或C型肝炎感染或明显肝损伤的迹象的患者使用来氟米特。临床试验已报导，发生肝标记物(以转胺酶(transaminase)含量测量)增加的患者的数目在来氟米特加MTX的组中显著高于在单独MTX的组中。来氟米特的产品信息警告不要与甲胺喋呤的组合，依据在于所述组合疗法会导致累加或甚至协同的肝毒性。造成来氟米特(尤其是其活性代谢物特立氟胺)的肝毒性的机制不得而知，但已归因于其作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制剂的活性。因此，肝毒性已被鉴别为直接由DHODH-抑制剂的作用机制产生的不良作用，其阻碍了该类化合物的发展。
技术实现思路
现已发现，与普遍认识相反，抑制DHODH并不会造成由来氟米特产生的肝损伤，且某些非肝毒性DHODH抑制剂尤其适合于与甲胺喋呤组合。已知抑制DHODH会产生免疫抑制以及抗增生作用。因此，DHODH抑制剂可在治疗自体免疫、发炎性以及增生性疾病(如RA)中用作免疫抑制剂以及抗增生剂。本专利技术基于以下出乎意料的发现抑制DHODH与肝毒性无关，因此，无肝毒性可能性的DHODH抑制剂由于其宜与MTX(RA治疗中的最常用第一线药物)组合而对治疗这些疾病提供重要帮助。我们已开发了小鼠肝毒性评价的活体内模型，其中通过腹膜内途径施用测试化合物以使肝暴露达到最大。在该模型中，来氟米特的活性代谢物特立氟胺显示出血浆中转胺酶以及胆红素(bilirrubin)含量的急剧增加，而DHODH抑制剂在相同模型中并不显示出任一血浆肝标记物增加，同时维持其对关节炎的效力。因此，本专利技术涉及一种组合，其包括(a)甲胺喋呤以及(b)式⑴的非肝毒性 DHODH抑制剂权利要求1. 一种组合，其包括(a)甲胺喋呤以及(b)式⑴的非肝毒性二氢乳清酸脱氢酶抑制2.如权利要求1所述的组合，其中R1由氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、Cy烷基、C3_4 环烷基以及-CF3基团所构成的族群中选出。3.如权利要求1或2所述的组合，其中R2由氢原子、卤素原子以及甲基所构成的族群 中选出。4.如权利要求1至3中任一项所述的组合，其中G1由氮原子、CCl、CF、CH、C(CH3)、C(环 丙基)、C(苯基)以及C(CF3)基团所构成的族群中选出。5.如权利要求1至4中任一项所述的组合，其中G2表示选自下列基团中的基团 氢原子、卤素原子、C3_4环烷基、C"烷氧基以及-NRaRb，其中Ra表示CV2烷基且Rb由C"烷基以及C"烷氧基-C"烷基所构成的族群中选出，或 Ra以及Rb连同其所连接的氮原子一起形成可任选地含有一个氧原子作为另一杂原子 的饱和6或7员杂环；含有一个或两个氮原子的单环或双环5至10员杂芳环，其可任选地被一个或多个选自 卤素原子以及Cy烷基的取代基取代； 以及苯基，其可任选地被一个、两个或三个选自卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、C3_4环 烷基、C3_4环烷氧基、氰基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8以及Ig二唑基的取代基取代，所述P恶-二唑 基可任选地被CV4烷基或C3_7环烷基取代且其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链 CV4烷基、C3_4环烷基，或R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团6.如权利要求1至5中任一项所述的组合，其中G2表示选自下列基团中的基团 氢原子、氟原子、环丙基、甲氧基、-匪6￡扒-陬、、-则1^-(012)2-0-013、6-吗啉基、氮杂环庚烷-1-基以及哌啶-1-基；吡啶基、嘧啶基、喹啉基或吡嗪基环，其可任选地被一个或两个选自Me以及F的取代基 取代； 以及苯基，其可任选地被一个、两个或三个选自氟、氯、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧 基、环丙基、环丙氧基、氰基、-CF3、-0CF3 J恶二唑基以及-CONR7R8基团的取代基取代，所述嗯 二唑基可任选地被甲基取代且其中R7以及R8独立地选自氢原子、甲基、异丙基、环丙基，或 R7以及R8连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团7.如权利要求1至6中任一项所述的组合，其中G2表示选自甲氧基、环丙基本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种组合，其包括（ａ）甲胺喋呤以及（ｂ）式（Ｉ）的非肝毒性二氢乳清酸脱氢酶抑制剂：其中：Ｒ１由氢原子、卤素原子、Ｃ１－４烷基、Ｃ３－４环烷基、－ＣＦ３以及－ＯＣＦ３所构成的族群中选出；Ｒ２由氢原子、卤素原子以及Ｃ１－４烷基所构成的族群中选出；Ｒ３由－ＣＯＯＲ５、－ＣＯＮＨＲ５、四唑基、－ＳＯ２ＮＨＲ５以及－ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５基团所构成的族群中选出，其中Ｒ５由氢原子以及直链或支链Ｃ１－４烷基所构成的族群中选出；Ｒ４由氢原子以及Ｃ１－４烷基所构成的族群中选出；Ｒ９由氢原子以及苯基所构成的族群中选出；Ｇ１表示选自Ｎ以及ＣＲ６的基团，其中Ｒ６由氢原子、卤素原子、Ｃ１－４烷基、Ｃ３－４环烷基、Ｃ１－４烷氧基、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、含Ｎ单环Ｃ５－７杂芳基、含Ｎ单环Ｃ３－７杂环基以及Ｃ６－１０芳基所构成的族群中选出，所述Ｃ６－１０芳基可任选地被一个或多个选自卤素原子以及Ｃ１－４烷基的取代基取代；Ｇ２表示选自下列基团中的基团：氢原子、羟基、卤素原子、Ｃ３－４环烷基、Ｃ１－４烷氧基以及－ＮＲａＲｂ，其中Ｒａ表示Ｃ１－４烷基且Ｒｂ由Ｃ１－４烷基以及Ｃ１－４烷氧基－Ｃ１－４烷基所构成的族群中选出，或Ｒａ以及Ｒｂ连同其所连接的氮原子一起形成可任选地含有一个氧原子作为另一杂原子的饱和６至８员杂环；含有一个或多个氮原子的单环或双环５至１０员杂芳环，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基、Ｃ３－４环烷基、Ｃ３－４环烷氧基、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３以及－ＣＯＮＲ７Ｒ８的取代基取代，其中Ｒ７以及Ｒ８独立地选自氢原子、直链或支链Ｃ１－４烷基、Ｃ３－７环烷基，或Ｒ７以及Ｒ８连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：其中ｎ为０至３的整数；以及苯基，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、Ｃ１－４烷基、羟基、Ｃ１－４烷氧基、Ｃ３－４环烷基、Ｃ３－４环烷氧基、氰基、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＯＮＲ７Ｒ８、二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基的取代基取代，所述二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基可任选地被Ｃ１－４烷基或Ｃ３－７环烷基取代且其中Ｒ７以及Ｒ８独立地选自氢原子、直链或支链Ｃ１－４烷基、Ｃ３－７环烷基，或Ｒ７以及Ｒ８连同其所连接的氮原子一起形成下式的基团：其中ｎ为０至３的整数；或，当Ｇ’表示ＣＲ６时，Ｇ２连同Ｒ６一起形成非芳香族Ｃ５－１０碳环基或Ｃ６－１０芳基，以及其医药学上可接受的盐和Ｎ氧化物。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：努利亚·戈德萨特·马里纳，
申请(专利权)人：奥米罗有限公司，
类型：发明
国别省市：ES
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