本发明专利技术涉及一种拉呋替丁的制备方法，包括制备4-[4-(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)-丁烯-1-胺和制备2-(2-呋喃甲基亚砜基)乙酸，然后在室温下将2-(2-呋喃甲基亚砜基)乙酸融入二氯甲烷中，再在室温下加入溶有4-[4-(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)-丁烯-1-胺的二氯甲烷溶液，搅拌，分离得拉呋替丁。本发明专利技术拉呋替丁制备方法对原有的路线做了改进，其中未使用氢化钠使反应更温和，易于操作，对于其中的中间体片段采用了无毒无害的钼钨金属催化，反应条件更加温和，减轻了环境污染，降低了反应成本。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化学药物的制备方法，特别涉及一种拉呋替丁的制备方法，属于医药生物
技术介绍
消化系统疾病是一种较常见的多发病之一，总发病率占人口总数10% 20%，主要疾病包括急性胃炎、慢性胃炎、消化道溃疡、功能性消化不良等。其中又以功能性消化不良和消化道溃疡最为常见。目前治疗消化道溃疡的药物主要分两类，即降低胃酸药(削弱攻击因子)，保护黏膜药(增强防御因子)。其中降低胃酸药现在临床主要以质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂为主，这两种药物也是治疗消化道溃疡的主力，占有这个市场的大部分份额。保护黏膜药这类药物的作用机制各不相同，但都具有保护胃黏膜细胞的作用。拉呋替丁是日本富士(Fujirebio)公司和大鹏(Taiho)公司联合开发的一种抗溃疡药，该产品为强效、长效的第二代组胺H2-受体拮抗剂，具有独特的胃保护作用。已于 2000年4月在日本上市。据文献资料显示，拉呋替丁抑制大鼠胃酸分泌的作用分别是法莫替丁的0. 1倍，西咪替丁的2. 3倍。拉呋替丁抑制胃酸分泌作用虽比法莫替丁弱，但抑制组胺、四肽胃泌素和乌拉胆碱等刺激胃酸分泌的作用较法莫替丁和西咪替丁的作用持续时间长。常见较为简单的合成拉呋替丁的工艺已在专利EP 0282077，JP 1988225371 ； JP1989230556, JP 1989230576，US 4912101，Drugs Fut 1994，19 (9)，835 中报道(如图 1 所示)，通过中间体A与B缩合得到C ；C再与酸D在缩合剂EDCD的作用下缩合得到拉呋替丁。但是目前方法制备的拉呋替丁成本大，产率低，不利于工业大规模生产。
技术实现思路
本专利技术目的在于公开一种拉呋替丁的制备方法。本专利技术目的是通过如下技术方案实现的本专利技术拉呋替丁的制备方法包括如下步骤A.制备4- -(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_ 丁烯-1-胺称取 0. 2 0. 3重量份顺-4-氯丁二烯-1-胺盐酸盐悬浮于8-12体积份二氯甲烷中，室温下加入0. 4 0. 8体积份三乙胺，搅拌至溶液澄清，再加入8-12体积份溶有1-3重量份4_(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-醇的二氯甲烷或四氢呋喃溶液，室温或回流搅拌至TLC显示化合物4-(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-醇反应完毕，硅胶柱层析分离，层析液为甲醇 乙酸乙酯=1 10，得化合物4- -(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_ 丁烯-ι-胺；B.制备2-(2-呋喃甲基亚砜基)乙酸将0.3 0.4重量份2-(呋喃-2-甲基)硫乙酸溶于8-12体积份乙醇中，加入0. 0003-0. 0008重量份钼酸铵，搅拌5_15分钟，25°C下，加入0. 3-0. 9体积份30% H2O2，保温反应5-15分钟，加入1体积份饱和硫代硫酸钠水溶液终止反应，硅胶柱层析分离，层析液为石油醚乙酸乙酯=1 2，得产物2-(2-呋喃甲基亚砜基)乙酸；C.制备拉呋替丁室温下将0. 3 0. 4重量份2-(2-呋喃甲基亚砜基)乙酸溶入 18-22体积份二氯甲烷中，搅拌下加入0. 4-0. 8重量份1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐搅拌3-5小时后，再在室温下加入溶有0. 3-0. 8重量份4-W-(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺的8-12体积份二氯甲烷溶液，搅拌5-15小时， TLC监测反应完毕后，硅胶柱层析分离，层析液为二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固体拉呋替丁。本专利技术拉呋替丁的制备方法可以优选为如下步骤A.制备4- -(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_ 丁烯-1-胺称取 0. 232重量份顺-4-氯丁二烯-1-胺盐酸盐悬浮于10体积份二氯甲烷中，室温下加入0. 5 体积份三乙胺，搅拌至溶液澄清，再加入10体积份溶有2重量份4-(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-醇的四氢呋喃溶液，室温或回流搅拌至TLC显示化合物4-(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-醇反应完毕，硅胶柱层析分离，层析液为甲醇乙酸乙酯=1 10，得化合物4- -2 (Z) - 丁烯-1-胺；B.制备2-(2-呋喃甲基亚砜基)乙酸将0. 342重量份2_(呋喃_2_甲基)硫乙酸溶于10体积份乙醇中，加入0. 0004重量份钼酸铵，搅拌10分钟，25°C下，加入0. 7体积份30% H202，保温反应10分钟，加入1体积份饱和硫代硫酸钠水溶液终止反应，硅胶柱层析分离，层析液为石油醚乙酸乙酯=1 2，得产物2- -呋喃甲基亚砜基)乙酸；C.制备拉呋替丁室温下将0.376重量份2-(2-呋喃甲基亚砜基)乙酸溶入20 体积份二氯甲烷中，搅拌下加入0. 6重量份1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐搅拌4小时后，再在室温下加入溶有0. 5重量份444-(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺的10体积份二氯甲烷溶液，搅拌10小时，TLC监测反应完毕后，硅胶柱层析分离，层析液为二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固体拉呋替丁。本专利技术拉呋替丁的制备方法还可以优选如下步骤A.制备4- -(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_丁烯-1-胺称取0. 28重量份顺-4-氯丁二烯-1-胺盐酸盐悬浮于9体积份二氯甲烷中，室温下加入0. 5 体积份三乙胺，搅拌至溶液澄清，再加入11体积份溶有2. 5重量份4-(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-醇的四氢呋喃溶液，室温或回流搅拌至TLC显示化合物4-(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-醇反应完毕，硅胶柱层析分离，层析液为甲醇乙酸乙酯=1 10，得化合物4- -2 (Z) - 丁烯-1-胺；B.制备2-(2-呋喃甲基亚砜基)乙酸将0. 32重量份2_(呋喃_2_甲基)硫乙酸溶于11体积份乙醇中，加入0. 0007重量份钼酸铵，搅拌8分钟，25°C下，加入0. 0005体积份30% H202，保温反应12分钟，加入1体积份饱和硫代硫酸钠水溶液终止反应，硅胶柱层析分离，层析液为石油醚乙酸乙酯=1 2，得产物2-(2-呋喃甲基亚砜基)乙酸；C.制备拉呋替丁室温下将0. 35重量份2-(2-呋喃甲基亚砜基)乙酸溶入21 体积份二氯甲烷中，搅拌下加入0.7重量份1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐搅拌3小时后，再在室温下加入溶有0.4重量份4- -(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z)- 丁烯-1-胺的11体积份二氯甲烷溶液，搅拌12小时，TLC监测反应完毕后，硅胶柱层析分离，层析液为二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固体拉呋替丁。本专利技术拉呋替丁的制备方法还可以优选如下步骤A.制备4- -(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_ 丁烯-1-胺称取 0. 22重量份顺-4-氯丁二烯-1-胺盐酸盐悬浮于11体积份二氯甲烷中，室温下加入0. 6 体积份三乙胺，搅拌至溶液澄清，再加入9体积份溶有2. 8重量份4-(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-醇的四氢呋喃溶液，室温或回流搅拌至TLC显示化合物4-(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2醇反应完毕，硅胶柱层析分离，层析液为甲醇乙酸乙酯=1 10，得化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种拉呋替丁的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：Ａ．制备４－［４－（哌啶－１－基－亚甲基）吡啶－２－基－氧］－２（Ｚ）－丁烯－１－胺称取０．２～０．３重量份顺－４－氯丁二烯－１－胺盐酸盐悬浮于８－１２体积份二氯甲烷中，室温下加入０．４～０．８体积份三乙胺，搅拌至溶液澄清，再加入８－１２体积份溶有１－３重量份４－（哌啶－１－基－亚甲基）吡啶－２－醇的二氯甲烷或四氢呋喃溶液，室温或回流搅拌至ＴＬＣ显示化合物４－（哌啶－１－基－亚甲基）吡啶－２－醇反应完毕，硅胶柱层析分离，层析液为甲醇∶乙酸乙酯＝１∶１０，得化合物４－［４－（哌啶－１－基－亚甲基）吡啶－２－基－氧］－２（Ｚ）－丁烯－１－胺；Ｂ．制备２－（２－呋喃甲基亚砜基）乙酸将０．３～０．４重量份２－（呋喃－２－甲基）硫乙酸溶于８－１２体积份乙醇中，加入０．０００３－０．０００８重量份钼酸铵，搅拌５－１５分钟，２５℃下，加入０．３－０．９体积份３０％Ｈ２Ｏ２，保温反应５－１５分钟，加入１体积份饱和硫代硫酸钠水溶液终止反应，硅胶柱层析分离，层析液为石油醚∶乙酸乙酯＝１∶２，得产物２－（２－呋喃甲基亚砜基）乙酸；Ｃ．制备拉呋替丁室温下将０．３～０．４重量份２－（２－呋喃甲基亚砜基）乙酸溶入１８－２２体积份二氯甲烷中，搅拌下加入０．４－０．８重量份１－乙基－（３－二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐搅拌３－５小时后，再在室温下加入溶有０．３－０．８重量份４－［４－（哌啶－１－基－亚甲基）吡啶－２－基－氧］－２（Ｚ）－丁烯－１－胺的８－１２体积份二氯甲烷溶液，搅拌５－１５小时，ＴＬＣ监测反应完毕后，硅胶柱层析分离，层析液为二氯甲烷∶甲醇＝１００∶１得到白色固体拉呋替丁。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：田添，冷盛东，李大雄，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：90
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