本发明专利技术公开了一种式(I)所示的含三唑杂环的2-甲基苯并呋喃类化合物及其制备方法与应用，式(I)中，R1为取代苯基；R2、R4各自独立为苯甲酰基或取代苯甲酰基，R3为H、羟基、卤素、硝基或C1～C3的烷基；本发明专利技术的有益效果主要体现在：(1)本发明专利技术提供了一种新的、具有显著抑制单胺氧化酶活性的抑制剂药物，为抗抑郁、抗帕金森等新药筛选提供了研究基础；(2)易于实现自动化操作，加快合成过程，提高效率；原料可回收利用；(3)合成工艺操作方便，易应用于高通量化合物筛选的新化合物合成当中。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含三唑杂环的2-甲基苯并呋喃类化合物及其制备与应用。
技术介绍
组合化学产生于20世纪80年代，到了二十世纪90年代，由于世界制药业的迅猛发展，从而加大了新药开发和高通量筛选(high-throughputscreening)的压力，如何以更高的效率来合成有机分子以供筛选成为问题的关键，正是在这样的背景下，组合化学得到了空前的快速发展。固相有机合成(SPOS, solid phase organic synthesis)是合成组合化合物库的核心技术。自1963年美国化学家Merrifield提出固相合成以来(Merrifield， R. B. J. Am. Chem. Soc.，1963,85 (14)，2149-2154.)，SPOS 很快被应用到药物合成中。单胺氧化酶(monoamine oxidase)为催化单胺氧化脱氨反应的酶。缩写ΜΑ0，也有称为含黄素胺氧化酶的，可使儿茶胺类神经递质失活的酶，可用作抗抑郁征药物。现有单胺氧化酶抑制剂主要是某些胼类和非胼类化合物，它们抑制单胺氧化酶， 表现出抗抑郁作用，包括胼类的苯乙胼、异羧胼、尼拉米，非胼类的反苯环丙胺等。该类药物通过抑制单胺氧化酶，减少儿茶酚胺的代谢失活，促使突触部位的儿茶酚胺含量增多，产生抗抑郁作用，并有降压作用。但是这类药物除抑制单胺氧化酶，对肝脏的药物代谢酶也有抑制作用，副作用较多，可产生中枢兴奋，诱使精神病发作，有肝脏毒性，引起体位性低血压。 因此有必要筛选新的单胺氧化酶抑制剂，以替代现有的抗抑郁药物。苯并呋喃类化合物是天然产物中常见的结构成分之一，具有多种重要的生理活性。列如，激动雌激素受体亚型，拮抗甲状腺素受体和H3受体，抑制组蛋白去乙酰化酶等等，他们在防治帕金森病，骨质疏松症，阿尔茨海默病，心律失常以及肿瘤等方面起到显著的作用。苯并呋喃类化合物的合成报道很多，例如，Tetrahedron, 2006,62 4584 4589、 Bioorganic& Medicinal Chemistry, 1999, 7 :1131_1139、Tetrahedron Letters,2007,48 85 88、J. Org. Chem. 1993,58 :1349-1354, Τ. L. 2007,48 :85。然而，这些方法要迅速方便的合成具有苯并呋喃母体结构的不同化合物，却是费时的，也是不可能的。因此，一直以来人们一直在寻找建立该类化合物的分子库，从而系统的进行生物活性的筛选。本专利技术采用固相有机合成方法，从硒作为固相载体的链接(Linker)的硒溴树脂出发，通过多步与过量小分子的固相反应，然后将这个负载物从硒树脂切割下来，得到一系列苯并呋喃化合物，经检测具有单胺氧化酶抑制活性。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种含三唑杂环的2-甲基苯并呋喃类化合物及其制备方法， 以及该类化合物在单胺氧化酶(MAO)抑制剂药物中的应用，该类化合物对单胺氧化酶具有显著的抑制作用，该类化合物合成工艺简单，易于产业化。本专利技术采用的技术方案是一种式(I)所示含三唑杂环的2-甲基苯并呋喃类化合物权利要求1. 一种式(I)所示含三唑杂环的2-甲基苯并呋喃类化合物2.如权利要求1所述的含三唑杂环的2-甲基苯并呋喃类化合物，其特征在于所述的R1 为取代苯基；所述取代苯基的取代基为H、羟基、卤素、硝基、甲基、甲氧基或吡啶；R2、R4各自独立为苯甲酰基；R3为H。3.如权利要求1所述的含三唑杂环的2-甲基苯并呋喃类化合物，其特征在于所述的化合物为下列之一4. 一种制备如权利要求1所述的含三唑杂环的2-甲基苯并呋喃类化合物的方法，其特征在于所述的方法按照以下步骤进行①硒树脂负载物(IV)的制备在氮气气氛下，式(II)所示的硒溴树脂在有机溶剂A中浸泡12小时，再投入式(III)所示的取代邻烯丙基苯酚，在催化剂A的作用下，60°C条件下反应3 证，反应结束后，反应液A后处理制得式(IV)所示的硒树脂负载物；所述的式 (II)所示的硒溴树脂以负载的硒的物质的量计，所述的式(II)所示的硒溴树脂与式(III) 所示的取代邻烯丙基苯酚、催化剂A投料物质的量之比1 4 6 4 6;所述有机溶剂 A为Cl C2卤代烃或四氢呋喃；所述的催化剂A为四甲基乙二胺；所述有机溶剂A的体积用量以式(II)所示的化合物质量计为1. 5 50mL/g ；②硒树脂负载物(V)的制备在氮气气氛下，将式(IV)所示的化合物在有机溶剂B中浸泡5小时，再与炔丙基溴和催化剂B混合，于60°C反应8小时，反应结束后，反应液B后处理制得到式(V)所示的硒树脂负载物；所述的式(IV)所示的化合物以负载的硒的物质的量计，所述的式(IV)所示的化合物与炔丙基溴、催化剂B投料物质的量之比为1 6 12 6 12;所述的催化剂B为碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，所述的有机溶剂B为氯仿或四氢呋喃，所述的有机溶剂B体积用量以式(IV)所示的化合物质量计为1. 5 50mL/g ；③硒树脂负载物(VII)的制备在氮气气氛下，将式(VI)所示的取代的叠氮化合物与式(V)所示的硒树脂负载物和催化剂C混合，于有机溶剂C和水中，搅拌，35°C反应10 20 小时，反应结束，反应液C后处理制得式(VII)所示的硒树脂负载物；所述有机溶剂C为二甲亚砜或四氢呋喃；所述的催化剂为五水硫酸铜与维生素C的混合物；④硒树脂负载物(VIII)的制备以式(VII)所示的硒树脂负载物在有机溶剂D中浸泡 3小时，加入H2A于0°C下搅拌反应0. 5小时，再在25°C反应2. 0小时，反应结束，反应液D 后处理制得式(VIII)所示的硒树脂负载物；所述的有机溶剂D为四氢呋喃；⑤含三唑杂环的2-甲基苯并呋喃类化合物(I)的制备以式(VIII)所示的硒树脂负载物在有机溶剂E中浸泡6小时，加入二氮杂二环于80°C反应6 8个小时，反应结束后反应液E后处理，获得含三唑杂环的2-甲基苯并呋喃类化合物；所述的有机溶剂E为苯或甲苯；所述的式(VIII)所示的化合物以负载硒的物质的量计，所述的式(VIII)所示的化合物与二氮杂二环投料物质的量之比为1 1.2;5.如权利要求4所述的含三唑杂环的2-甲基苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于所述的步骤③中所述的式(V)所示的硒树脂负载物以负载的硒的物质的量计，式(V) 所示的硒树脂负载物与式(VI)所示的取代的叠氮化合物、催化剂C投料物质的量之比为(1 3.0 6.0 3.0 6.0;所述的有机溶剂C、水的体积用量以式(V)所示的化合物的质量计各自为1.5 50mL/g。6.如权利要求4所述的含三唑杂环的2-甲基苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于所述的步骤③中所述的催化剂为质量比1 4的五水硫酸铜和维生素混合物，所述的式(V)所示的硒树脂负载物以负载的硒的物质的量计，所述催化剂的用量以五水硫酸铜的物质的量计，所述式(V)所示的化合物与催化剂物质的量比1 0. 2 1. 0。7.如权利要求4所述的含三唑杂环的2-甲基苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于所述的步骤④中，所述的H2O2以33%H202水溶液的形式加入，式(VII)所示的化合物以负载的硒的物质的量计，所述的式(VII)所本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种式（Ｉ）所示含三唑杂环的２－甲基苯并呋喃类化合物：式（Ｉ）中，Ｒ１为取代苯基；所述取代苯基的取代基为：Ｈ、羟基、卤素、硝基、Ｃ１～Ｃ３的烷基、Ｃ１～Ｃ３的烷氧基或吡啶；Ｒ２、Ｒ４各自独立为苯甲酰基或取代苯甲酰基，所述取代苯甲酰基的取代基为：卤素、硝基、Ｃ１～Ｃ３的烷基或Ｃ１～Ｃ３的烷氧基；Ｒ３为Ｈ、羟基、卤素、硝基或Ｃ１～Ｃ３的烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王宇光，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：86
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