一种缓释释药的药物载体制造技术

本发明专利技术揭示了一种性能改善的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(a)一种体内外熔点高于温度37℃的脂肪族添加剂；(b)一种可溶于水的、低粘度的且无刺激性的添加剂颗粒；(c)一种水溶胀性、水不溶性的酸性(或碱性)聚合物；(d)一种碱性(或酸性)表面活性剂；(e)一种药物。该药物载体具有更好的释药特性，更高的抗“盐中毒”效应；具有更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；具有更好的释药均一性，更好地缓解或解决“末端释放”问题；不易出现药物突释或者说剂量倾释等用药安全问题。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种缓释释药的药物载体。更具体地说，本专利技术涉一种性能改善的缓释释药的药物载体，该药物载体包含体内外熔点大于温度37°c的脂肪族添加剂、可溶于水的低粘度的的添加剂颗粒、水溶胀性的水不溶性的酸性(或碱性)聚合物、碱性(或酸性) 表面活性剂及药物。
技术介绍
缓释制剂如缓释栓剂，尤其是以油脂性材料为主要缓释材料的制剂，常表现出所谓的“末端释放”问题，即药物前期释放偏快，中期渐渐变慢，后期偏慢，最后常常在规定 (或期望)的作用时间内还一部分药物残存于基质中，不能发挥预期的作用，或者说表现为 “释药速度前快后慢”及“未端释药不完全”等问题。人们对作了一些技术改进，但常常还有一些不令人满意的地方，需要进行技术改进。例如，美国专利US4，344，968揭示了一种作栓剂的药物载体，该药物载体包含(a) 一种熔点大于温度37°C的脂肪酸甘油脂；(b) 一种可溶于水、低粘度、无刺激性的有机化合物，所述的有机化合物的粒径小于观目(约600微米，Tyler standard)，且其2%的溶液的粘度小于300cps ； (c) 一种粒径小于28目的与水接触可溶胀的有机聚合物；(d) —种水溶性表面活性剂。该药物载体中的有机聚合物一般选自聚丙烯酸钠。该技术对其以前技术的问题作了一定的技术改进，仍有较大的改进空间，如“释药先快后慢”与“未端释药不完全”问题。此外，还有一些较其他较严重缺陷，如该技术揭示的药物载体药物释放仍然较大地受到电解质溶液的影响，虽然已作了一定的改善。据信，这是因为该技术的药物载体一般选用的与水接触可溶胀的作“崩解剂”的有机聚合物，如聚丙烯酸钠等，仍然易发生“盐中毒”效应及“凝胶阻塞”效应，此处“盐中毒”效应(下方中的含义同此)是指与水接触可溶胀的有机聚合物如聚丙烯酸钠等在含有电解质的水溶液如生理盐水、尿液、经血、阴道中的体液、直肠中的体液中的吸水溶胀的能力相对于去离子水大大降低的现象，此处“凝胶阻塞”效应(下方中的含义同此)是指与水接触可溶胀的有机聚合物粒子被润湿并且粒子溶胀，抑制了流体向粒子的其它区域如内部转移并抑制了粒子进一步溶胀的现象，就如同形成所谓“未和开的面团”的现象。产生凝胶堵塞现象的主要原因是膨润后的颗粒之间的空隙减少及粘性增加。与水接触可溶胀的作“崩解剂”的有机聚合物发生“盐中毒”效应及 “凝胶阻塞”效应后，溶胀性能随其受到的影响而发生较大的改变，性能变得不稳定，从而使药物载体的崩解性能变得不稳定，因而药物载体药物释放行为也会变得不稳定，各个体将表现较大的差异。另外，该技术所揭示的药物载体还表现一定的生物不相容性，如刺激性、患者感到局部的不适(如刺痛感)。据信，一个重要原因是，该技术一般选用的与水接触可溶胀的有机聚合物，如聚丙烯酸钠具有快速高强度的吸水能力，能使与该药物载体接触的或与该药物载体邻近的粘膜快速失水，引发局部“干燥”，从而引起刺激性、患者感到局部的不适(如刺痛感)等生物不相容性问题。需要特别指出的是该技术所揭示的药物载体还可能出现药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)等用药安全问题。例如药物载体包含较多量的在体腔内与体液接触时就液化或融化的脂肪酸甘油脂(这类脂肪酸甘油脂通常为碳原子数为C10-C12的纯或混合脂肪酸，如单癸酰基丙三醇及单月桂酰基丙三醇)或者水溶性表面活性剂将使药物载体在体腔内与体液接触时液化或融化，从而引起药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)。上述水溶性表面活性剂用量稍多时较易引发引起药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)， 然而稍偏少易发生致孔剂用量不足，引起整个释药过程释药偏慢，释药不完全，特别是中后期。因此，现实中还需要对其进行进一步的技术改进。专利技术目的本专利技术针对上述技术的缺陷及其他缺陷，对其进行技术改进，使其释药性能能获得更大的改善。具体说来，本专利技术的主要目的之一就是提供一种性能改善的缓释释药的药物载体，药物载体释药过程中表现出的“释药先快后慢”与“未端释药不完全”问题被缓解或解决。本专利技术的另一主要目的就是提供一种性能改善的缓释释药的药物载体，药物载体释药过程受电解质溶液的影响被进一步改善，有更好的释药性能。本专利技术的另一主要目的就是提供一种性能改善的缓释释药的药物载体，药物载体的生物相容性被改善。本专利技术的另一主要目的就是提供一种性能改善的缓释释药的药物载体，药物载体不易出现药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)等用药安全问题，同时又具有较好的释药性能，特别是中后期。其他目的参见下面的说明书。
技术实现思路
本专利技术涉及一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度37°C的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(a) —种熔点高于温度37°C的且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37°C的脂肪族添加剂；(b) —种可溶于水的、低粘度的、 药学上可接受的且无刺激性的添加剂，所述的添加剂颗粒最大截面尺寸小于约600微米 (约观目，Tyler standard)，且所述的添加剂2%的溶液的粘度小于300厘泊(mPa · s)； (c) 一种药学上可接受的、水溶胀性、水不溶性的酸性聚合物，其pKa为约2-约12 ； (d) 一种药学上可接受的碱性表面活性剂；(e) —种药物；或者，(a) 一种熔点高于温度37°C的且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37°C 的脂肪族添加剂；(b) —种可溶于水、低粘度的、药学上可接受的且无刺激性的添加剂，所述的添加剂颗粒最大截面尺寸小于约600微米(约观目，Tyler standard)，且其2%的溶液的粘度小于300厘泊(mPa· s) ； (c) 一种药学上可接受的、水溶胀性、水不溶性的碱性聚合物，其PKb为约2-约12 ； (d) 一种药学上可接受的酸性表面活性剂；(e) —种药物。术语说明本专利技术使用的术语“缓释释药”是指释药的时间可长达数小时至约M小时或更长。本专利技术使用的术语“活性成分”、“生物活性成分”、“药用活性组分”、“活性物”、“活性剂”及“生物活性物质”、“药物”等是指任何物质当其施予活体时具有可检测的生物效应包括任何生理学的、诊断的、预防性的或药理学效应。此术语旨在包括但不限于任何药学的、治疗学的、预防性的、营养学的物质。本专利技术使用的术语“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物还可以包含其他成分等类似的含义。本专利技术使用的术语“一种”是指至少包含一种，可以为一种、二种或更多种。本专利技术使用的术语“可溶于水”是指物质在温度25°C的水(IOOml)中的溶解度不低于5g，较佳地10-30g。本专利技术使用的术语“低粘度”是指在温度25°C下2.0% (重量/体积)的水溶液的粘度不高于300厘泊(mPa · s)。本专利技术使用的术语“药学上可接受的”指非生物学或其它方面不理想的材料，即可以将该材料给予个体，而不会在个体中引起任何过分不理想的生物效应，或不会与包含其的组合物中的任何组分发生过度有害的相互作用。本专利技术使用的术语“刺激性”是指非口服给药(尤其指粘膜局部给药)制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应。本专利技术使用的术语“添加剂”是指药物载体包含的一种或多种能彼此混合且无相互作用而不会发生降低药物载体稳定性和/或效力的且适用于局部或口服本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度３７℃的缓释释药的药物载体，该药物载体包含：（Ａ）一种熔点高于温度３７℃的且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度３７℃的药学上可接受的脂肪族添加剂；（Ｂ）一种可溶于水的、在温度ｌｅｒ　ｓｔａｎｄａｒｄ）；（Ｃ）一种药学上可接受的、水溶胀性、水不溶性的碱性聚合物，该聚合物ｐＫｂ为约２－约１２；（Ｄ）一种药学上可接受的酸性表面活性剂；（Ｅ）一种药物。接触时的熔点也高于温度３７℃的药学上可接受的脂肪族添加剂；（Ｂ）一种可溶于水的、在温度２５℃下２．０％（重量／体积）的溶液的粘度小于３００厘泊（ｍＰａ·ｓ）的、药学上可接受的且无刺激性的添加剂，所述的添加剂颗粒最大截面尺寸小于约２８目（Ｔｙ该聚合物ｐＫａ为约２－约１２；（Ｄ）一种药学上可接受的碱性表面活性剂；（Ｅ）一种药物；或者一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度３７℃的缓释释药的药物载体，该药物载体包含：（Ａ）一种熔点高于温度３７℃的且在体腔内与体液２５℃下２．０％（重量／体积）的溶液的粘度小于３００厘泊（ｍＰａ·ｓ）的、药学上可接受的且无刺激性的添加剂，所述的添加剂颗粒最大截面尺寸小于约２８目（Ｔｙｌｅｒ　ｓｔａｎｄａｒｄ）；（Ｃ）一种药学上可接受的、水溶胀性、水不溶性的酸性聚合物，...

【技术特征摘要】
2010.07.16 CN 201010227255.3;2010.07.16 CN 20101021.一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度37°C的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(A)一种熔点高于温度37°C的且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37°C的药学上可接受的脂肪族添加剂；(B)一种可溶于水的、在温度25°C下2. 0% (重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa s)的、药学上可接受的且无刺激性的添加剂，所述的添加剂颗粒最大截面尺寸小于约 28 目(Tyler standard)；(C)一种药学上可接受的、水溶胀性、水不溶性的酸性聚合物，该聚合物pKa为约2-约12 ；(D)一种药学上可接受的碱性表面活性剂；(E)—种药物；或者一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度37°C的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(A)一种熔点高于温度37°C的且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37°C的药学上可接受的脂肪族添加剂；(B)一种可溶于水的、在温度25°C下2. 0% (重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa s)的、药学上可接受的且无刺激性的添加剂，所述的添加剂颗粒最大截面尺寸小于约 28 目(Tyler standard)；(C)一种药学上可接受的、水溶胀性、水不溶性的碱性聚合物，该聚合物pKb为约2-约12 ；(D)一种药学上可接受的酸性表面活性剂；(E)—种药物。2.根据权利要求1的药物载体，其中所述的脂肪族添加剂(A)含量为40-80%(重量 /重量)，所述的可溶于水的添加剂(B)的含量为10-40% (重量/重量)，所述的酸性聚合物(C)的含量为0. 1-20% (重量/重量)，所述的碱性表面活性剂(D)的含量为0. 1-20% (重量/重量)，和所述的药物的含量(E)为0. 1-30% (重量/重量)，每种成分的含量是以药物载体的总重量为基础计算的；或者其中所述的脂肪族添加剂(A)含量为40-80% (重量/重量)，所述的可溶于水的添加剂⑶的含量为10-40% (重量/重量)，所述的碱性聚合物(C)的含量为0. 1-20% (重量 /重量)，所述的酸性表面活性剂⑶的含量为0. 1-20% (重量/重量)，和所述的药物的含量(E)为0. 1-30% (重量/重量)，每种成分的含量是以药物载体的总重量为基础计算的。3.根据权利要求1或2的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的pKa为约3-约6；或者其中所述的碱性聚合物(C)的pKb为约3-约6。4.根据前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能团的中和度为约5-约90摩尔％ ；或者其中所述的碱性聚合物(C)的碱性官能团的中和度为约5-约90摩尔％。5.根据前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)温度25°C下·1. 0重量％水溶液的粘度为约500-约80000厘泊；或者其中所述的碱性聚合物(C)温度25°C下1. 0重量％水溶液的粘度为约500-约80000厘泊。6.根据前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)重均分子量通常大于约100000 ；或者其中所述的碱性聚合物(C)重均分子量通常大于约100000。7.根据前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)是由基础聚合物制备的，这些基础聚合物选自聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙烯马来酸酐共聚物、聚乙烯基醚、聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吗琳、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、羟丙基纤维素、海藻酸、藻酸盐、角叉菜胶、丙烯酸接枝的淀粉、丙烯酸接枝的纤维素、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、分子链中酸性氨基酸的摩尔数大于碱性氨基酸的摩尔数的聚混合酸性氨基酸及它们的共聚物；或者其中所述的碱性聚合物(C)是由基础聚合物制备的，这些基础聚合物选自聚胺、聚乙烯亚胺、聚丙烯酰胺、聚季铵盐、壳多糖、脱乙酰壳多糖、聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺、聚赖氨酸、聚精氨酸、分子链中碱性氨基酸的摩尔数大于酸性氨基酸的摩尔数的聚混合碱性氨基酸及它们的共聚物。8.根据前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)选自重均分子量通常大于约100000的丙烯酸聚合物、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纤维素接枝丙烯酸聚合物、聚卡波非(Polycarbophil polymers)、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、分子链中包括天冬氨酸在内的酸性氨基酸的摩尔数大于碱性氨基酸的摩尔数的聚混合天冬氨酸、分子链中包括谷氨酸在内的酸性氨基酸的摩尔数大于碱性氨基酸的摩尔数的聚混合谷氨酸及它们的混合物；或者其中所述的碱性聚合物(C)选自重均分子量通常大于约100000的壳多糖、脱乙酰壳多糖、聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺、聚赖氨酸、聚精氨酸、分子链中包括赖氨酸在内的碱性氨基酸的摩尔数大于酸性氨基酸的摩尔数的聚混合赖氨酸和分子链中包括精氨酸在内的碱性氨基酸的摩尔数大于酸性氨基酸的摩尔数的聚混合精氨酸及它们的混合物。9.根据前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)颗粒最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)；或者其中所述的碱性聚合物(C)颗粒最大截面尺寸小于约观目(Tyler standard)。10.根据前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的碱性表面活性剂(D)的PKb 为约2-约12;或者其中所述的酸性表面活性剂⑶的PKa为约2-约12。11.根据前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的碱性表面活性剂(D)的PKb 为约3-约6;或者其中所述的酸性表面活性剂⑶的PKa为约3-约6。12.根据前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的碱性表面活性剂⑶选自 N-高级烷基酰基碱性氨基酸碳原子数为C1-C6的烷烃酯、N-高级烷基Gemini类碱性氨基酸表面活性剂、N-碳原子数为C1-C8的烷基酰基-碱性氨基酸高级烷基甘油酯类表面活性剂、分子结构中含有高级烷基的碱性生物表面活性剂，及它们的混合物，其中上述的高级烷基的碳原子数为C8-C18 ；或者其中所述的酸性表面活性剂(D)选自高级烷基磺基琥珀酸、高级烷基醚-2磺基琥珀酸、高级烷基酰甲胺碳原子数为C1-C6的烷烃磺酸、高级烷基硫酸、高级烷基牛磺酸、高级烷基酯-羧酸类表面活性剂、高级烷基醚-羧酸类表面活性剂、高级烷基醚硫酸、高级烷基脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸、高级烷基氧基醇-羧酸、分子结构中含有高级烷基的拉诺尔 (Niranol)C2M(酸式)、磺酸基代丁二酸二高级烷基酯、分子结构中至少含有一个羧酸基 (-C00H)的多元酸高级烷基甘油酯、分子结构中至少含有一个羧酸基(-C00H)的高级烷基酰基多元酸酯、分子结构中至少含有一个羧酸基(-C00H)的高级烷基酰丙二醇多元酸酯、 高级烷基酰基乳酸、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、分子结构中含有高级烷基的酸性生物表面活性剂，以及它们的混合物，其中上述的高级烧基的碳原子数为C8-C18。13.根据前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的碱性表面活性剂(D)选自 N-高级烷基酰碱性氨基酸碳原子数为C1-C6的烷烃酯、N-高级烷基Gemini类碱性氨基酸表面活性剂、N-碳原子数为C1-C8的烷基酰基-碱性氨基酸高级烷基甘油酯类表面活性剂， 及它们的混合物，其中上述的高级烷基的碳原子数为C8-C18 ；或者其中所述的酸性表面活性剂(D)选自分子结构中至少含有一个羧酸基(-C00H)的多元酸高级烷基甘油酯、分子结构中至少含有一个羧酸基(-C00H)的高级烷基酰基多元酸酯、分子结构中至少含有一个羧酸基(-C00H)的高...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟术光，
申请(专利权)人：钟术光，
类型：发明
国别省市：90