本发明专利技术涉及稳定的灭菌了的、包含易受酸影响的质子泵抑制剂的肠胃外制剂。所述制剂为固体制剂，其包含易受酸影响的质子泵抑制剂和任选的可药用赋形剂，并被电离辐射在其最终容器中灭菌。所述容器可由数个室构成，并单独地含有合适的溶剂、它与固体制剂同时灭菌，即被辐射。可选地，该合适的溶剂是单独灭菌了的或无菌地生产的。该固体制剂在被施予患者前被溶于合适的溶剂，即被临时配制。本发明专利技术还涉及灭菌了的肠胃外制剂，稳定的固体制剂，获得该肠胃外制剂和固体制剂的方法以及其治疗的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及稳定的灭菌了的、包含易受酸影响的质子泵抑制剂的肠 胃外制剂。该制剂为肠胃外用固体制剂，其包含易受酸影响的质子泵抑 制剂和任选的可药用赋形剂，并在其最终容器中被电离辐射灭菌。所述 容器可由数个室构成，其中的一室单独地含有合适的溶剂、它和容器另 一室中所单独含有的固体制剂同时被灭菌，即被辐射。可选地，该合适 的溶剂可以是单独灭菌了的或无菌地生产的。该肠胃外用固体制剂在被 施予患者前^f皮溶于合适的溶剂，即^f皮临时配制。本专利技术还涉及制备好的 稳定的灭菌了的肠胃外制剂本身、稳定的固体制剂本身、获得该肠胃外 制剂的方法以及其治疗的用途。
技术介绍
现有技术中已知伽马輻射可用来灭菌。参见例如WO04/037224,记 载了混悬液形式的可注射长效制剂，该混悬液包含芳基杂环化合物、粘 度剂和增溶剂，例如环糊精。伽马辐射作为制剂用灭菌方法被提到。质子泵抑制剂化合物从纯乙醇溶液的喷雾干燥一直被用于制备无 定开j态的泮托拉峻氢氧化钠(International Journal of Pharmaceut ics 292 (2005) 59 - 68 ),装填了泮托拉唑钠的、包有肠溶衣的微粒一直通 过利用聚合物溶液的喷雾干燥来制备(International Journal of Pharmaceutics 324 (2006) 10 ~ 18 ) 。 /人乙醇溶液的喷雾干燥一直^皮用 作一个获得奥美拉唑和Y -环糊精之间的包合物的可能方法(Arias等人: Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (3), p25 3 ~ 259 (2000))。US 6， 331， 174 Bl涉及注射用预充式一次性注射器，该注射器避免 了玻璃作为结构材料。该注射器 一皮^没计成耐伽马射线的。EP 1 3691 30 Al涉及用于生产水难溶的、非肽类生理活性化合物的 緩释制剂的方法，该化合物以高于该化合物溶解度的量处于可生物降解 的聚合物有机溶剂溶液中。为了制备所得緩释制剂的无菌制剂，可使用 以Y -射线来灭菌的方法。在其专利说明书中也提到了该制备好的水难 溶的、非肽类化合物的緩释制剂可与其它药物联合给药。可用于联合给药的名单中提到了质子泵抑制剂，例如兰索拉唑。但是没有公开或暗示 表明，可与生产的水难溶的、非肽类化合物的緩释制剂联合给药的药物 会一皮施以任何灭菌步骤。WO97/09026涉及用于无菌且自动地转移未密封药用容器的方法，该 容器已经无菌地填装有药用制剂。质子泵抑制剂对热和光敏感并易受在液体溶液中化学降解的影响。 该化学降解是pH依赖性的且反应速率在低pH值下非常高。由于其化学 易受影响性，包含质子泵抑制剂化合物的肠胃外给药用制剂被制成固体 制剂，以在临用前在无菌溶剂中临时重构。这些固体制剂到目前为止一 直通过无菌过滤和无菌填装的溶液的冻干来制备。冻干是将材料(此时 为溶液)在真空中冷冻-干燥以蒸发冻结的水的方法。所得产品是多孔 块或粉末。由于冻干复杂且耗费时间，因此非常昂贵。质子泵抑制剂的化学不稳定性使得这类化合物不能热灭菌。因其光 敏感性，这些化合物还必须避光保护。质子泵抑制剂是例如已知的化合物，非专有名为奥美拉唑、兰索拉 唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑和艾美4立唑。奥美拉唑和其可药用 的盐,皮记载于EP-A1-0005129。 EP-A1-124495记载了奥美拉唑的某些盐 而EP-Al-174726, EP-A1-166287和GB 2163747分别记载了兰索4立唑、 泮托拉唑和雷贝拉唑。WO 94/27988记载了奥美拉唑的单一对映体的盐， 包括可药用的艾美拉唑的石成性盐，例如钠和镁盐。W0 94/02141记载了抗溃病苯并n米唑化合物，例如奥美^立唑，的注射剂。该注射剂包含冻干产品，其在临用前溶解于生理盐水。该冻干产 品由使用水作为溶剂的奥美拉唑的钠盐和氢氧化钠制备而来。WO 05/058277记载了包含兰索拉唑和螯合剂的可注射制剂，WO 05/065682记载了雷贝拉唑的肠胃外制剂。WO 01/28558记载了非冻干肠胃外制剂的可选类型。这些制剂是无 水或基本无水的、稳定的液体制剂，它包含聚乙二醇和活性成分的钠或 钾盐。意欲肠胃外给药用的制剂应当包含具有令人满意的水溶性的活性 化合物。该制剂还必须具有并保持合适的储藏稳定性，并且应当易于操 作和低成本生产。本专利技术提供适合在无菌溶剂中临时重构(ex temporereconstitution)后用于肠胃外给药的稳定的固体制剂，而在该制剂的 生产过程中不需使用任何冻干方法/步骤。令人惊讶地发现，包含对光照敏感的、易受酸影响的质子泵抑制剂 化合物的固体制剂可通过电离辐射来灭菌。
技术实现思路
本专利技术涉及稳定的灭菌了的肠胃外制剂，其包含易受酸影响的质子 泵抑制剂和任选的可药用赋形剂，其中，所述制剂在其最终容器中被电 离辐射灭菌。在所述容器中或另 一合适包装中的该灭菌了的稳定的固体 组合物可储藏于室温和/或升高的温度下。这种无菌的稳定的固体制剂 适用于肠胃外给药用溶液的临时配制。根据本专利技术的一个实施方案，产品为多室容器，其在单独的室中分 別包含稳定的固体制剂和适合的溶剂。该产品被辐射灭菌。在该肠胃外 制剂给药之前，单独的室之间的壁会被打破，并形成肠胃外给药用的临 时配制溶液。可选地，该产品为包含稳定的固体制剂的单室容器。该产品被辐射 灭菌。在给药前可向该产品，即向单室容器添加合适的溶剂，以形成肠 胃外给药用的临时溶液。本专利技术也涉及稳定的固体制剂，其包含易受酸影响的质子泵抑制剂 和任选的可药用赋形剂，其中所述固体制剂已被电离辐射灭菌。本专利技术还涉及灭菌了的、稳定的固体制剂的临时配制的溶液，其包 含易受酸影响的质子泵抑制剂和任选的可药用赋形剂。该肠胃外给药用 溶液是通过混合灭菌了的稳定的固体制剂和合适的无菌溶剂来制备的。用于配制肠胃外给药用临时溶液的合适溶剂是例如水性溶剂，例如 生理盐水。该溶剂必须是无菌的，并在给药前无菌地被注入最终容器中。可选地，存在于单独的室中的该溶剂和该稳定的固体制剂在最终容 器中被灭菌。所述肠胃外给药用临时制备的溶液必须不含或基本不含颗粒。该肠 胃外制剂的给药用最终容器也因此可在其构造中整合有颗粒过滤器。如 下述，根据本专利技术的一方面，在喷雾干燥步骤之前为去除可能颗粒污染 的溶液过滤步骤可被用于稳定的固体制剂的制备中。术语灭菌了的稳定的制剂意欲包括在储藏中不或基本不显示明显降解的制剂(即降解是与未灭菌的起始原料大致相同的水平)。除非特别指明，术语电离辐射意欲包括伽马辐射、电子束辐射 和x-射线辐射。根据本专利技术的一个实施方案，伽马辐射被用作灭菌。根 据另一实施方案，电子束被用作灭菌。根据又一个实施方案，X-射线被 用作灭菌。对于通过伽马或电子束辐射灭菌而言，使用剂量至多约45kGy,例如10 40kGy,并优选约25kGy。如果稳定的固体制剂和任选 的溶剂在其最终容器中，则重要的是辐射穿透容器和其全部内容物，即 固体制剂和任选的溶剂。因此，容器的材料可能对于本专利技术的结果非常重要，并且它应当是 耐辐射的。用于本专利技术中的可药用赋形剂选自乳糖、右旋糖苷、氯化钠、聚维 酮、环糊精或氨基酸例如精本文档来自技高网...
【技术保护点】
稳定的灭菌了的肠胃外制剂，包含固体制剂，其包含易受酸影响的质子泵抑制剂和任选的可药用赋形剂，其中所述制剂在其最终容器中已被电离辐射灭菌。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-5-9 60/799,0581. 稳定的灭菌了的肠胃外制剂，包含固体制剂，其包含易受酸影响的质子泵抑制剂和任选的可药用赋形剂，其中所述制剂在其最终容器中已被电离辐射灭菌。2. 根据权利要求2所述的制剂，其中所述易受酸影响的质子泵抑 制剂是水溶性的。3. 根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述电离辐射选自伽马 辐射和电子束辐射。4. 根据权利要求1 ~ 3的任一项所述的制剂，其中所述容器是多室 容器，且一室包含所述稳定的固体制剂，第二室包含溶剂。5. 根据权利要求1 ~ 4的任一项所述的制剂，其中所述容器在其结 构中整合了颗粒过滤器。6. 根据权利要求1 ~ 5的任一项所述的制剂，其中所述易受酸影响 的质子泵抑制剂选自式IOIIHe、一CH2—S—Het2 (I)其中， Hetl是其中，苯并咪唑部分中的N是指，被116~119取代的碳原子之一任选地可被 替代为不具任何取代基的氮原子；R R2和R3相同或不同，并选自氢、烷基、任选地被氟取代的烷氧基、烷基硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，并选自氢、烷基和芳基烷基；r 6为氬、卣素、三氟甲基、烷基和烷氧基；RrR9相同或不同，并选自氲、烷基、烷氧基、卤素、卣代烷氧基、 烷基羰基、烷氧基羰基、嗜、唑基、吡咯基、三氟烷基，或相邻基团R6 R9形成环结构；或其单一对映体之一，上述定义中的烷基、烷氧基及其部分，可以是直链或支链d-C厂 链，或包含环烷基，如环烷基烷基。7. 根据权利要求1 6的任一项所述的制剂，其中所述式I的化合 物是可药用盐的形式或其中性形式。8. 根据权利要求6所述的制剂，其中所述通式I的化合物选自<formula>formula see original document page 3</formula>9. 根据权利要求1 ~ 7的任一项所述的制剂，其中所述容器是耐伽 马或电子束辐射的容器。10. 稳定的固体制剂，其包含易受酸影响的质子泵抑制剂和任选的 可药用赋形剂，其中所述制剂已...
【专利技术属性】
技术研发人员：M布鲁尔斯，J卡尔森，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。