6-苄基-1-乙氧甲基-5-异丙基尿嘧啶(Emivirine)及其类似物的新合成方法技术

通式(IV)的新合成方法，式中，n为1，2或3；R1选自苯基、萘基、环戊基、环己基；R2选自C1-C4烷基、乙烯基、甲酰基；R3选自甲基、乙烯基、环己基、苯基。本发明专利技术提供以丙二酸环异丙酯(Meldrum’s?Acid)为原料的新合成方法。该方法所有原料和试剂简单易得，操作简便，并且易于在多位点同时改造，使得设计新药物分子时具有更大的选择空间，增加这类化合物成药的可能性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物活性成分的制备方法，更具体地说是一种具有抗Hiv-I型艾滋病活性的化合物6-苄基-1-乙氧甲基-5异丙基尿嘧啶(Emivirine)及其类似物的制备方法。
技术介绍
Emivirine是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，与HIV-I型病毒的逆转录酶产生非竞争性抑制，具有强效体外抗HIV活性，与AZT (齐多夫定)，d4T (斯他夫定)和3TC (拉米夫定)等许多抗HIV-I的主要药物联用可产生协同作用，与核苷类逆转录酶抑制剂之间不产生交叉耐药。对AZT和3TC有耐药的病毒株仍能充分保持对该药的敏感性。该药临床前毒理学特性优良。动物学试验结果显示，该药不会产生长期或蓄积毒性，对生育力没有明显影响。该药曾在美国进入II期临川试验。已有的Emivirine的合成路线主要有两条。一条是以5_异丙基尿嘧啶为原料， 经N-I位取代后，在强碱条件下与苯甲醛发生亲核取代反应，最后将羟基乙酰化后氢化脱除，得最终产物(Masanori B 等，Nucleosides，Nucleotides Nucleic Acids. 1995,14 575-583 ；Ubasawa 等，1996，本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．通式（ＩＶ）的新制备方法：式中，ｎ为１，２或３；Ｒ１为苯基、萘基、环戊基、环己基；Ｒ２为Ｃ１－Ｃ４烷基、乙烯基、甲酰基；Ｒ３为甲基、乙烯基、环己基、苯基；通式（Ｖ）的制备方法由下列步骤组成：（１）由丙二酸环异丙酯（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓＡｃｉｄ）与酰卤发生亲核取代反应，再在乙醇中醇解得到式Ｉ化合物；（２）式Ｉ化合物与卤化物发生亲核取代反应，得到式ＩＩ化合物；（３）式ＩＩ化合物与硫脲进行环合反应，再在氯乙酸的水溶液中水解得到式ＩＩＩ化合物；（４）式ＩＩＩ化合物在硅醚化试剂和Ｌｅｗｉｓ碱的催化下与氯甲基醚发生亲核取代，得到最终产物（ＩＶ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李立，高宇，王孝伟，刘俊义，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：11