本发明专利技术公开了新型的长效GLP-1化合物、包含这些化合物的药物组合物及所述化合物的治疗用途包括（1）高血糖症、2型糖尿病、1型糖尿病、葡萄糖耐量降低、肥胖症、高血压、X综合症、血脂障碍、认知障碍、心肌梗赛、冠心病和其它心血管疾病、中风、消化不良和胃溃疡（2）或在减少食物摄取、减少β-细胞凋亡、增强β-细胞功能和β-细胞量和或恢复β-细胞的葡萄糖敏感性中的作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗性多肽领域，具体涉及新、新型的长效GLP-I化合物、包含这些化合物的药物组合物及所述化合物的医疗用途。具体涉及新的长效GLP-I化合物、包含这些化合物的药物组合物及所述化合物(GLP1类似物)在治疗(1)高血糖症、2型糖尿病、1型糖尿病、葡萄糖耐量降低、肥胖症、高血压、X综合症、血脂障碍、认知障碍、心肌梗赛、冠心病和其它心血管疾病、中风、消化不良和胃溃疡(2)或在减少食物摄取、减少β-细胞凋亡、增强 β-细胞功能和β-细胞量和或恢复β-细胞的葡萄糖敏感性中的作用。
技术介绍
中文名胰高血糖素样肽1 英文名GLP-1CAS 号106612-94-6 分子式 C151H228N40O47 分子量3355. 67 Da 结构式H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala -Ala-Lys-Glu-Phe-IIe-Ala-Trp-Leu-Val-LyS-Gly-Arg-NH2糖尿病分为I型糖尿病、II型糖尿病与妊娠型糖尿病。I型糖尿病是由于自身免疫系统紊乱导致胰岛细胞被破坏，自身无法产生胰岛素，所以需要外源的胰岛素来维持自身的新陈代谢，因此被称作胰岛素依赖的糖尿病。II型糖尿病，其胰岛素的分泌量并不低，甚至还偏高，临床表现为机体对胰岛素不够敏感，即胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)。胰岛素抵抗既有可能来自胰腺无法产生足够的胰岛素也有可能来自体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，外周组织如肌肉、脂肪的胰岛素受体的不敏感导致，因此也被称作非胰岛素依赖的糖尿病。妊娠型糖尿病大多伴随着怀孕时期的妇女，也有可能发展成II型糖尿病。 I型糖尿病的病因为自身免疫系统缺陷。在I型型糖尿病患者的血液中可查出多种自身免疫抗体，如谷氨酸脱羧酶抗体(GAD抗体)、胰岛细胞抗体(ICA抗体)等。这些异常的自身抗体可以损伤人体胰岛分泌胰岛素的β细胞，使之不能正常分泌胰岛素。II型糖尿病的病因分为遗传因素，有家族发病史的特点；另一个重要因素肥胖症和年龄也是II型糖尿病形成的一个重要因素。糖尿病可导致严重的并发症包括肾功能衰竭、眼部疾病、心脏病、脑血管病变等。对糖尿病人的健康产生了严重的影响。治疗糖尿病疗法主要为胰岛素的治疗， GLPl类似物治疗，化学类的促胰岛素分泌剂、双胍类、AGI等和胃转流手术治疗随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增加，II型糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。糖尿病在中国的发病率达到2%，据统计，中国目前已有3980万糖尿病病人，位居全球第二。到2025年，中国糖尿病患者将达到5900万人。中国目前每年约有 100多万新增病例。其中I型糖尿病患者占10%，II型糖尿病患者占90%。据业内专家估计，目前国内糖尿病药的市场容量在70亿元左右，根据卫生部公布的数据分析显示，未来几年，中国糖尿病类药物的销售量将会超过100亿元。人GLP-I是人体内存在的一种生理性多肽，源于前胰高血糖素原的37个氨基酸残基的多肽，所述的前胰高血糖素原是在末端回肠、胰腺和脑中的L-细胞中合成。GLP-I 是一种在葡萄糖代谢和胃肠分泌以及新陈代谢中具有调节功能的重要的胃肠激素。在膳食时，它从肠中的L-细胞中释放，并且从胰腺中的-细胞中有效释放胰岛素。它能够根据体内葡萄糖水平高低，按需促进胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛素拮抗激素胰高血糖素的分泌，从而发挥降糖作用。GLP-I还具有其他的功能性重要作用减小胰高血糖素物分泌、胃排空和食物摄取；恢复胰岛的葡萄糖敏感性；刺激葡萄糖激酶的表达增加。然而， 人体产生的GLP-I很不稳定，很快就会被体内的二肽基肽酶IV (DPP-IV)降解，因此若使用天然GLP-I降低血糖，需持续静脉输注或持续皮下注射。人GLP-I和Exendin-4已有多项相关专利申请。一系列不同的方法已经用于修饰胰高血糖素样肽1 (GLP-I)化合物的结构以便提供体内更长的作用持续时间。许多糖尿病患者十分恐惧他们自己受到注射。多数患者使用口服降血糖药物治疗，并且自从期望GLP-I化合物是这些患者将施用的首选注射产品，对注射的恐惧可能会成为广泛使用这种临床上非常有希望的GLP-I化合物的严重障碍。因此，需要开发能够每天施用少于一次，同时保持可接受的临床特性的新的GLP-I化合物。
技术实现思路
本专利技术提供了相对于序列GLP-I (7-37)在位置9的氨基酸残基替换的GLP-I类似物。本专利技术提供了含有这种GLP-I类似物为母体的一系列的GLP-I类似物。本专利技术提供了含有这种GLP-I类似物的药物组合物。本专利技术提供了这种GLP-I类似物用于治疗疾病的药物的用途。本专利技术旨在提供GLPl类似物在治疗高血糖症、2型糖尿病、1型糖尿病、葡萄糖耐量降低、肥胖症、高血压、X综合症、血脂障碍、认知障碍、心肌梗赛、冠心病和其它心血管疾病、中风、消化不良和胃溃疡中的用途。本专利技术的第二个目的是提供GLPl类似物在减少食物摄取、减少β -细胞凋亡、增强β-细胞功能和β-细胞量和或恢复β-细胞的葡萄糖敏感性的作用。在本专利技术的第一方面，提供了一种GLPl类似物在制备用于治疗高血糖症、2型糖尿病、1型糖尿病、葡萄糖耐量降低、肥胖症、高血压、X综合症、血脂障碍、认知障碍、心肌梗赛、冠心病和其它心血管疾病、中风、消化不良和胃溃疡的组合物中的用途。在另一优选例中，所述的组合物还用于减少食物摄取、减少β-细胞凋亡、增强 β-细胞功能和β-细胞量和或恢复β-细胞的葡萄糖敏感性。在另一优选例中，所述的组合物包括药物组合物或保健品组合物。在另一优选例中，所述的GLPl类似物包括化学合成的GLPl类似物、大肠杆菌重组表达或哺乳动物细胞重组表达的GLPl类似物。在另一优选例中，所述的GLPl类似物包括GLPl类似物与异种蛋白质或多肽所形成的嵌合分子(Chimeric Molecule)或融合蛋白(Fusion Protein)从而增强其生物学活性或延长其体内的生物半衰期。比如与人的整个和部分免疫球蛋白基因(Fe)或人血清白蛋白。在另一优选例中，所述的组合物包括选自下组的额外组分具有降血糖的或减低血脂提取物或化合物，炎症性细胞因子(inflammatory cytokines)的抑制剂和抗体药物， 增加糖和脂肪代谢的激素，调节代谢的蛋白因子，或其混合。在另一优选例中，所述的具有降血糖的或减低血脂物质(提取物或化合物)包括胰岛素、exenatide (艾塞那肽)、胰岛素增敏类药物、茶叶提取物、他汀类化合物(如辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀)、抗氧化类药物、血管紧张素转移酶抑制剂、和/或免疫调节功能类药物。在另一优选例中，所述的调节代谢的蛋白因子包括胰岛素，胰高糖素 (glucagon),瘦素(1 印 tin),和 / 或脂联素(adiponectin)等。用于增加GLP-I类似物在患者中的作用时间的方法，所述方法的特征是在所述 GLP-I类似物位置9的氨基酸残基上用如在上述权利要求中公开的Asp来替代。用于增加GLP-I类似物在患者中的作用时间的方法，所述方法的特征是在所述 GLP-I类似物位置9的氨基酸残基上用如在上述权利要求中公开的Asp来本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．ＧＬＰ－１ 类似物，所述的类似物在相对于序列 ＧＬＰ－１（７－３７） 的位置９上具有氨基酸替代修饰，将位置９修饰为Ａｓｐ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘恒，余佳凌，
申请(专利权)人：上海格尼生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：31
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